Santé humaineGénomique
Interview
Advanced BioDesign développe une nouvelle plate-forme de thérapies ciblées, petites molécules dont le chef de file, le DIMATE, entre en clinique dans la Leucémie Aiguë Myéloïde
Interview d’Ismail Ceylan, Président et co-fondateur d’Advanced BioDesign
La société Advanced BioDesign lance la première étude first in human avec son premier candidat médicament ABD-3001 ; baptisée « ODYSSEY », elle sera réalisée dans la leucémie myéloïde aiguë (LAM).
Récemment, vous avez annoncé avoir reçu l’accord de l’ANSM pour démarrer les essais cliniques de Phase 1 dans l’étude baptisée « ODYSSEY », cela fait notamment suite à l’annonce en 2018 d’un financement renforcé de votre partenaire financier Xerys Invest à hauteur de 9 millions d’euros.
Les 9 M€ auxquels vous faites allusion ont été accordés à la fin 2018, pour financer des études réglementaires de pharmacologie animale, de métabolisme, de biodistribution et de toxicologie qui nous ont permis de déposer un dossier de demande d’autorisation pour un essai clinique. Xerys Invest nous finance et nous accompagne depuis 2013 et à ce titre, a investi au total 16 M€ à fin 2021.
Fort de cette autorisation de l’ANSM, nous avons prévu avec Xerys Invest de poursuivre le financement de notre programme à hauteur de 14 M€ dans les 2 prochaines années pour réaliser cette étude clinique de phase I « ODYSSEY » dans la leucémie myéloïde aiguë (LAM) et pour poursuivre notre développement dans d’autres indications.
L’étude clinique ODYSSEY, est la première étude chez l’Homme (first-in-human) pour notre composé phare, le DIMATE et sa forme galénique ABD-3001. Nous avons obtenu l’avis favorable de l’ANSM et du CPP (Comité de Protection des personnes), sans demande d’étude supplémentaire. C’est pour nos équipes le résultat du travail exigeant accompli depuis 2013. Nous avons obtenu des preuves de concept in vitro et in vivo de l’efficacité du DIMATE sur de nombreux modèles et décrit son mécanisme d’action avec une grande précision.
Nous avons également innové en produisant le DIMATE et l’ABD-3001, sa formulation clinique sous la forme d’une émulsion lipidique, innovante au plan galénique et répondant aux exigences règlementaires.
Le Pr Régis Costello sera l’investigateur coordinateur de l’étude en collaboration avec le Pr Pierre Fenaux (APHP, St Louis) et le Dr Maël Heiblig (HCL). Les essais se dérouleront dans des centres labellisés pour les phases précoces. Le Pr Costello suit nos programmes de Recherche et collabore avec Advanced Biodesign depuis plus de 8 ans, il a ainsi pu constater l’effet du DIMATE sur les cellules cancéreuses de patients leucémiques dans de nombreux essais in vitro et modèles in vivo.
Quelle est l’originalité de votre molécule ?
Notre approche thérapeutique est l’inhibition des aldéhydes déshydrogénases. Notre premier composé anticancéreux, le DIMATE, est un inhibiteur suicide first-in-class des aldéhydes déshydrogénases 1 (ALDH1). L’originalité repose premièrement, dans le fait que le DIMATE a un spectre d’action très large et plus particulièrement sur les modèles de cellules cancéreuses résistantes.
Le deuxième point est qu’aux doses thérapeutiques efficaces contre les cellules cancéreuses, notre molécule n’affecte pas les cellules saines, ce qui est généralement un des effets indésirables lorsqu’on utilise des chimiothérapies classiques. Les effets secondaires devraient donc être moindres.
Ce qui le rend unique et donc novateur c’est qu’avec les inhibiteurs ALDHs, nous n’exploitons pas les dépendances nutritionnelles des cellules cancéreuses, mais plutôt la nécessité critique que les cellules cancéreuses ont de se débarrasser des métabolites toxiques (en d’autres termes, les cellules cancéreuses doivent recycler leurs déchets pour survivre).
Cette approche promet d’être plus difficile pour les cellules cancéreuses à contourner par une réorientation et une adaptation métabolique.
Ces caractéristiques donnent un avantage décisif au DIMATE.
Par ailleurs, le potentiel d’efficacité du DIMATE sur les cellules cancéreuses résistantes aux chimiothérapies conventionnelles a été démontré dans des études scientifiques publiées dans Blood Cancer Journal en 2016, Oncogene en 2017 et en 2020,
Quels sont les patients qui seront suivis dans cette étude ODYSSEY ?
Cette étude « ODYSSEY » a pour principal objectif d’évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’ABD-3001 en monothérapie chez des patients pour lesquels les options thérapeutiques sont limitées et le pronostic défavorable, principalement des patients réfractaires ou en rechute aux traitements de référence.
Nous recruterons donc des patients leucémiques âgés de plus de 60 ans qui ont déjà reçu sans succès des chimiothérapies intensives de référence et se trouvent en situation d’échec thérapeutique. Nous allons recruter les premiers patients dans les prochains mois, avec quelques mois de décalage en raison de la recrudescence de la crise de Covid-19 au premier trimestre 2022.
Pour ces patients atteints de la LAM (Leucémie Aigüe Myéloïde), l’une des leucémies les plus fréquentes et les plus sévères chez les adultes, la médiane d’âge au diagnostic est d’environ 65-67 ans et, la survie à 5 ans se situe entre 15 et 20 %, tous âges confondus.
Après confirmation par le Pr Régis Costello, les voyants étant désormais à l’orange ou au vert, nous avons lancé la production de notre candidat médicament dans les conditions GMP. Nous serons prêts pour traiter notre premier patient à la rentrée en septembre 2022.
Parlez- nous d’ODYSSEY. Comment s’articule l’étude clinique et sur combien de patients portera-t-elle?
ODYSSEY est une étude de phase 1. L’objectif est d’abord de démontrer la sécurité et la tolérance d’ABD3001 chez l’homme. Elle a aussi pour but de trouver la dose maximale tolérée (DMT). Organisée en suivant un protocole adaptatif, ODYSSEY intègre une première partie à dose unique ascendante, d’une durée de 12 mois sur 6 cohortes de patients qui permettra notamment de déterminer cette DMT ; elle comportera ensuite une seconde partie à doses multiples ascendantes, d’une durée équivalente, où 3 cohortes de patients recevront un cycle de traitement complet de quatre semaines. Cette méthodologie rigoureuse permettra de déterminer les doses à administrer et de définir les premiers éléments du protocole thérapeutique pour une phase pivot.
A la fin de ces doses multiples croissantes étudiées patient par patient, nous pourrons alors recruter une dizaine de patients pour vérifier la dose estimée efficace chez eux.
Au total, l’étude va durer 24 mois avec un recrutement de 35 à 60 patients sur plusieurs cohortes.
Le protocole prévoit également que tous les patients ayant participé à la seconde partie de l’étude clinique (l’administration de doses multiples) et pour lesquels une efficacité a été observée, se verront proposer un cycle de traitement complet supplémentaire à leur traitement initial. Cela représente un réel espoir pour ces patients qui pourraient en outre bénéficier d’un accès précoce dès la fin de cet essai clinique.
Le DIMATE est-il efficace sur les cellules-souches cancéreuses ?
Le DIMATE a un large spectre d’action et apparaît particulièrement original et intéressant. Il démontre une toxicité importante contre les cellules souches cancéreuses à des doses qui épargnent les cellules souches hématopoïétiques normales. Ce résultat, obtenu dans différents modèles, positionne le DIMATE de façon très satisfaisante, en particulier si on le compare à des anticancéreux utilisés dans le traitement des leucémies aiguës comme la daunorubicine ou l’azacitidine. Les cellules souches cancéreuses échappent aux chimiothérapies classiques parce qu’elles se divisent très peu. Or, les chimiothérapies ciblent en priorité les cellules tumorales qui se divisent. Le DIMATE en revanche est efficace sans distinction de l’état de prolifération ou de quiescence des cellules cancéreuses et sans distinction de mutations. Aux doses thérapeutiques, le DIMATE induit l’apoptose des cellules souches tumorales en épargnant les cellules saines.
Avez-vous déjà anticipé vos besoins de financements ultérieurs ?
Nous sommes en cours de signature d’un contrat d’investissement avec Xerys Invest pour nos besoins de financement jusqu’en 2024 et nous savons déjà que nos investisseurs historiques souhaitent continuer à nous accompagner dans le futur. Mais compte tenu de nos ambitions nous n’excluons aucun scénario pour les années à venir.
Nous avons en effet une plateforme d’inhibiteurs ALDH avec d’autres leads de nouvelle génération pour le traitement de cancers solides comme le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) et le cancer du sein triple négatif pour lesquels les besoins thérapeutiques ne sont pas satisfaits à ce jour. Nous avons une feuille de route ambitieuse et avons planifié de démarrer une étude de Phase 1/2 en 2025 avec un deuxième lead de cette plateforme dans l’une de ces deux indications. Par ailleurs, si ODYSSEY montre des résultats positifs, nous prévoyons une étude clinique de phase II/III en Europe et aux Etats-Unis pour confirmer l’efficacité du DIMATE, en monothérapie ou en combinaison avec des traitements de référence.
Cette stratégie occasionne des besoins financiers importants que nous anticipons en coordination avec Xerys Invest.
Vous avez également communiqué mi-novembre 2021 sur le projet Aldescreen qui a remporté un prix dans le cadre du Concours de l’innovation i-Nov ?
Le projet Aldescreen est différent d’ODYSSEY mais complémentaire. En effet, dans le but de garder le leadership dans le traitement des cancers avec les inhibiteurs ALDH, nous avons développé un test pour mesurer l’activité de ces enzymes. Le projet Aldescreen est un test de pronostic pour mesurer les biomarqueurs (ALDH1) dans le cancer du poumon. Il est mené avec le Pr Laurent Greillier, cancérologue à l’Hôpital Nord de Marseille. Nous allons compiler les données de centaines de patients atteints de CPNPC, pour mesurer l’activité des ALDH1 (aldéhydes désydrogénases 1) dans les exosomes (vésicules formées dans les cellules cancéreuses et libérées dans le sang). Il s’agit de mettre au point un biomarqueur de diagnostic précoce. A court terme, le test ALDESCREEN pourra être commercialisé dans le domaine de la R&D comme test de l’activité enzymatique des ALDH1. Et à moyen terme en clinique à des fins de test pronostic/diagnostic et pour la stratification des patients atteints de CPNPC.
Mais aussi, ce projet participe à promouvoir notre thérapie ciblée via l’inhibition de l’ALDH1 dont le DIMATE est le chef de file.
Ce programme est financé à hauteur de 425 000 euros (45 % du montant) par Bpifrance dans le cadre du PIA, nous avons commencé en janvier 2022 ce projet qui durera jusqu’à 2025.
10 ans et 15 salariés, comment stratégiquement assurez-vous le développement de votre société pour lui permettre de relever des défis aussi ambitieux ?
Nous avons recruté 7 personnes ces 3 dernières années. Cela nous a amené à nous structurer à la fois en développement pharmaceutique et en R&D pour passer avec succès le cap de l’accord de l’ANSM. Nous nous préparons donc maintenant à la Phase 1 d’ODYSSEY et, de surcroît, consolidons notre R&D au travers de nouveaux projets avec de nouvelles collaborations européennes.
Nous avons à ce jour 10 familles de brevets. Les derniers ont été soumis en janvier 2021. Les brevets sur les nouveaux inhibiteurs d’ALDH de notre plateforme commencent à être approuvés en Europe et en Asie. Ces nouveaux brevets très récents nous donnent une marge d’action supplémentaire d’une vingtaine d’années.
Votre siège se trouve à Lyon ? Et vous menez des essais cliniques dans des hôpitaux de Marseille ? Mais pas seulement…
Le siège de la société est situé dans le parc technologique de Lyon, à Saint Priest. Le Pr Régis Costello est l’investigateur coordinateur de l’étude ODYSSEY qui se déroulera entre septembre 2022 et le troisième trimestre 2024 à l’Hôpital de la Conception, Marseille ; il travaillera en collaboration avec le Professeur Pierre Fenaux à l’Hôpital Saint-Louis, Paris et avec le docteur Maël Heiblig à l’Hôpital Lyon Sud, Lyon. Ils représentent trois des plus importants services d’oncologie traitant la leucémie aiguë myéloïde en France.
C’est une longue aventure. Le DIMATE a été découvert par le Pr Gérard Quash. Etes-vous plusieurs co-fondateurs dans la société Advanced BioDesign?
En effet, l’histoire de cette découverte était l’histoire de la vie du Pr Gérard Quash : elle est née dans les années 1980 à l’Inserm (Lyon-Sud), de la conviction que l’on pouvait déclencher le suicide d’une cellule cancéreuse en activant une cascade de réactions à partir de l’inhibition d’une enzyme que son équipe était la seule à bien connaître. Après 20 ans de recherche sur les mécanismes enzymatiques des aldéhydes déshydrogénases (ALDHs), ils ont montré sans équivoque qu’il était possible de concevoir d’une manière rationnelle des composés anti-cancéreux autres que ceux basés sur leur activité anti-proliférative. Il avait ainsi identifié le DIMATE comme lead d’une nouvelle plateforme d’inhibiteur d’ALDHs. Gérard Quash a créé la société avec moi et le Dr Mileidys Perez, directrice scientifique d’ABD, ainsi que Guillaume Martin, notre directeur des opérations. Il est décédé en 2018 et nous a laissé un bel héritage. J’ai négocié en 2014 l’acquisition par ABD des brevets déposés par l’Inserm et le CNRS.
Quelles autres aides pouvez-vous solliciter et quelle est votre stratégie en termes de collaborations scientifiques ?
Le groupe de recherche TIME (Tumor Immunotherapy and Microenvironment) du département d’oncologie de Luxembourg Institute of Health (LIH) s’est associé à nous pour développer des approches d’immunothérapie combinatoire novatrices. Notre partenaire au LIH va recevoir, pour notre projet commun, des fonds du Ministère de la santé luxembourgeois. C’est une collaboration de R&D très importante pour étudier les synergies possibles entre nos inhibiteurs ALDH-1 et les inhibiteurs de point de contrôle (immune checkpoint inhibitor), base des immunothérapies dans les cancers solides : dans les cancers du poumon non à petites cellules, les cancers du sein triple négatif ou dans les mélanomes. On pourrait avoir une meilleure efficacité en associant nos inhibiteurs d’ALDH1 aux immunothérapies.
Avez-vous bénéficié de programmes européens ? SME H2020 ?
Ces programmes s’appellent désormais EIC Accelerator et nous nous préparons à soumettre notre projet pour la deadline du 23 mars. Le taux de succès est très faible mais nous allons tenter notre chance : cela représenterait 2,5 M€ de financement par subvention, soit 70 % du coût de l’étude de Phase 1 ODYSSEY, d’un montant de 3,5 M€.
Contrairement au programme SME H2020, la nouveauté c’est la possibilité pour le fonds EIC (Conseil de l’innovation européen) d’investir dans le capital d’Advanced BioDesign et donc de participer au projet global de la société et non plus uniquement à la phase 1 d’ODYSSEY pour les 3 ans à venir. Nous y sommes ouverts. S’ils investissent au capital, c’est dans l’objectif de transformer les biotech et de faire émerger les licornes européennes de demain dans le domaine de la santé.
Vous avez réussi la première partie de l’EIC qui n’est pas facile ?
Nous avons soumis la Short application en juillet dernier, avons reçu un bon retour en août 2021, et nous nous préparons à soumettre la Full application pour le 23 mars. Dans le cancer, il y a toujours eu des aides, mais il est assez rare de trouver celles qui correspondent exactement à notre programme de R&D, et dans le cadre de l’EIC Accelerator, l’intérêt pour Advanced BioDesign est de pouvoir soumettre un projet, seul, sans devoir faire partie d’un consortium européen pour répondre à un appel à projet. Nous l’avons fait par exemple avec le consortium européen ENHPATHY qui vise à développer des connaissances sur les altérations génétiques dans les cancers hématologiques. Et nous sommes toujours prêts à participer à de nouveau consortium si cela va dans le sens de notre stratégie.
Nous étudions tout cela avec grand intérêt, car ce sont des financements non dilutifs.
Comment se fait-il que votre société soit restée dans l’ombre jusqu’en 2020 ?
Nous l’avons voulu ainsi. Ce qui compte dans les premières années, c’est la R&D pour identifier le potentiel d’innovation des projets, leurs avantages compétitifs, leur brevetabilité. Nous avons donc d’abord travaillé à élucider le mécanisme d’action du DIMATE et avons découvert des propriétés au potentiel insoupçonné, bien au-delà des objectifs que nous nous étions fixés. Nous sommes très motivés et confiants pour développer de nouveaux partenariats et alliances stratégiques.
Avez-vous été accompagnés par une SATT ?
Non, il s’agit d’un projet entrepreneurial. Nous avons été accompagnés dès le début par Bpifrance (BPI) qui nous a toujours soutenu à travers différents guichets d’intervention, et avons bénéficié de tout l’environnement des start-ups en France : le statut JEI, différentes aides de la BPI. Nous avons gravi les échelons, avec des investissements plus importants à chaque étape, que seuls les investisseurs peuvent assumer à travers des fonds privés. La phase 1 va être financée à hauteur de 6 à 7 M€, ainsi que la phase 2. D’ici à la phase 3 dans la LAM, nous aurons besoin de 30 M€, à quoi il faudra ajouter des financements pour la R&D, le développement de notre plateforme de 2ème génération, et les collaborations internationales pour consolider et améliorer sans cesse notre R&D.
Dans le cancer du poumon en phase 1 ou dans le cancer du sein, il faudra aussi 30 à 35 M€ d’ici 2025, et nous anticipons déjà un abondement de 100 M€ d’ici 2027. Au regard de ce que nous avons déjà réalisé, et du potentiel de nos programmes, les cabinets de conseil en stratégie que nous avons consultés (le BCG et AEC PARTNERS) confirment notre fort potentiel sur le marché des anti-cancéreux, avec des perspectives de valorisation extrêmement attractives.
Propos recueillis par Thérèse Bouveret
