Santé humaineImmunothérapies
Édito
Cancer : avancées fondamentales, progrès thérapeutiques, prévention, la recherche progresse sur tous les fronts…
Edito du Sénateur René Tregouet
en partenariat avec RT Flash N° 1144
Vendredi, 25/02/2022
Cette semaine, je reviens sur un sujet, le cancer, que j’ai souvent traité dans RT Flash, mais qui mérite un nouveau développement, tant les récentes avancées de la recherche sont impressionnantes.
Je rappelle tout d’abord une réalité qui va à l’encontre des idées reçues : dans tous les pays développés, la mortalité réelle par cancer (après ajustement des variables démographiques) ne cesse de diminuer depuis une trentaine d’années. Aux Etats-Unis, les dernières données disponibles montrent que le taux de mortalité par cancer a diminué de 32 % entre son pic en 1991 et 2019. Cela correspond à 3,5 millions de décès évités au total, selon le rapport annuel de l’American Cancer Society. La baisse s’est en outre accentuée : elle est passée de 1 % par an dans les années 1990, à environ 2 % entre 2015 et 2019 (Voir ACS Journals).
On retrouve également cette baisse nette (en tenant compte de l’augmentation et du vieillissement de notre population) du nombre de décès par cancer en France : les dernières données disponibles montrent en effet que, depuis trente ans, la part des décès liés au cancer est, à population constante, en recul de ? 54 % chez l’homme (- 1,8% par an en moyenne) et ? 25 % chez la femme (- 0,8 % par an en moyenne), ce qui est considérable et d’autant plus remarquable qu’au cours de la même période, l’incidence globale des cancers (c’est-à-dire le nombre de nouveaux cas par an) a augmenté de 65 %, chez les hommes, et de 93 % chez les femmes, une hausse qui s’explique essentiellement par l’accroissement et le vieillissement de la population.
En novembre dernier, la société française Transgene a communiqué les premiers résultats positifs et encourageants, concernant l’efficacité de son vaccin anti-cancer, dans le cadre d’un essai clinique mené en collaboration avec l’Institut Curie. Pour quatre des six premiers patients traités pour un cancer ORL avec le vaccin individualisé TG4050, ce traitement unique au monde a déclenché une forte réponse immunitaire et le système immunitaire des patients a réagi vis-à-vis d’antigènes qu’il ne reconnaissait pas jusqu’alors ou qui étaient inactifs. « Ce premier résultat est juste épatant », résume le Professeur Jean-Pierre Delord, directeur général de l’Institut universitaire du cancer de Toulouse-Oncopole. Ce traitement innovant consiste à permettre au système immunitaire de reconnaître les néoantigènes -des mutations génétiques disposées à la surface des cellules cancéreuses, propres à chaque patient et à chaque cancer- pour déclencher une riposte qui empêche la récidive du cancer. En seulement trois mois, grâce à un système d’intelligence artificielle qui fait le tri parmi des milliards de données, ces chercheurs ont réussi l’exploit de produire des vaccins entièrement personnalisés, capables de cibler jusqu’à 30 néoantigènes. Ce vaccin vise pour l’instant les cancers qui ont un niveau moyen de mutations, soit plus de la moitié des cancers…
Outre-Atlantique, des chercheurs de l’École de médecine Icahn de l’hôpital new-yorkais Mount Sinai (États-Unis) ont élucidé le mécanisme par lequel ces cellules distantes restaient “endormies” ou, au contraire, se réveillaient pour former une nouvelle tumeur. A l’aide d’un nouvel outil qui permet d’observer les cellules en temps réel à l’intérieur d’un être vivant (microscopie biphotonique intravitale), les chercheurs ont mis en évidence chez la souris que les cellules cancéreuses dormantes produisaient du collagène de type 3 -des protéines structurales de la matrice extracellulaire- (Voir Live Science). Avec le temps, ce cocon de collagène finit par se dissoudre, et c’est à ce moment-là que s’active la voie de signalisation STAT1 (Signal Transducers and Activators of Transcription) qui réveille les cellules malignes. Ces scientifiques ont montré, chez l’animal, qu’en préservant la quantité de collagène de type 3 entourant ces cellules cancéreuses, il était possible de maintenir ces dernières en sommeil et de diminuer drastiquement les risques de métastases. « Nos recherches montrent qu’il est envisageable d’empêcher le réveil de ces cellules dormantes afin d’empêcher la formation de métastases » souligne Jose Javier Bravo-Cordero, qui a dirigé ce travail.
Empêcher la formation de métastases est également l’obsession du directeur scientifique de l’Institut de Recherches Cliniques de Montréal, Jean-François Côté. Son équipe de recherche a découvert qu’on peut complètement empêcher la formation de métastases en bloquant l’action de la protéine AXL, et ce, sans aucune autre forme d’intervention. On comprend mieux l’intérêt de cette découverte quand on sait que les cancers de type HER2+ répondent moins bien que d’autres à l’immunothérapie. Selon Jean-François Côté, « Nous tenons un potentiel traitement à double détente : l’inhibition d’AXL va d’abord bloquer la formation de métastases, puis si on combine ça avec un traitement d’immunothérapie, on augmentera aussi l’efficacité du traitement sur la tumeur primaire ».
Toujours sur ce champ de recherche en pleine effervescence, visant à bloquer les métastases, des chercheurs de l’hôpital universitaire de Louvain (UZ Leuven) ont montré qu’en traitant les tumeurs neuro-endocrines de l’intérieur, grâce à un médicament libérant une charge radioactive de lutécium-177, on peut réduire de 80 % les risques de formation de métastases. Ce traitement, qui engendre peu d’effets secondaires, est pour le moment principalement utilisé contre les tumeurs touchant le tube digestif, le pancréas et les poumons (Voir UZ Leuven). Ces recherches ont montré qu’en introduisant le médicament dans la circulation sanguine, il est possible de toucher en une fois toutes les cellules cancéreuses dispersées dans le corps. « Ce traitement réduit jusqu’à 80 % les risques de formation de métastases, ce qui permet de contrôler les cancers de certains patients pendant plusieurs années, ce qui constitue un grand pas en avant », conclut le professeur Deroose.
Une autre découverte majeure concerne les liens entre cancer, immunothérapie et microbiote, qui se confirment et se précisent : des chercheurs américains du Center for Cancer Research et l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center ont suivi 128 patients atteints de mélanome, et traités par immunothérapie avec des bloqueurs de points de contrôle immunitaires. Ils ont constaté que ceux ayant consommé au moins 20 grammes de fibres alimentaires par jour ont connu un temps de survie sans progression bien plus long, comparé à ceux ayant consommé moins de fibres alimentaires. De manière remarquable, chaque augmentation de 5 grammes de l’apport quotidien en fibres alimentaires correspondait à une diminution de 30 % du risque de progression de la maladie (Voir GEN).
Des chercheurs du réputé Sloan Kettering Cancer Center ont réussi, pour leur part, à produire des cellules CAR-T à double effet : elles repèrent la moindre cellule maligne et elles peuvent aussi produire et délivrer in situ des molécules anti-cancéreuses. Ce traitement par cellules CAR-T (Chimeric Antigenic Receptor – T) ne cesse de progresser comme stratégie d’immunothérapie cellulaire qui consiste à prélever des lymphocytes T du patient et à les modifier génétiquement dans le but de reconnaître puis éliminer les cellules cancéreuses. Il s’agit d’une avancée majeure, notamment contre certains lymphomes ou certaines leucémies difficiles à traiter (Voir GEN).
En Chine, des chercheurs de l’Université du Jiangsu, à Zhenjiang, ont montré qu’il était possible d’utiliser des neutrophiles, un type de globules blancs qui forme la première ligne de défense de l’organisme, pour induire l’apoptose (le suicide) des cellules tumorales en délivrant des protéines cytotoxiques et en activant la voie de signalisation des caspases (Voir Science Advances). En outre, ces recherches ont montré qu’en dopant ces neutrophiles avec des nanoparticules d’oxyde de fer magnétiques, on obtenait un effet thérapeutique encore plus puissant pour détruire les tumeurs. Selon les responsables de l’étude, « Ces recherches ouvrent la voie vers une nouvelle thérapie simple et efficace, consistant à utiliser les neutrophiles comme vecteurs, pour détruire de manière ciblée les tumeurs ».
Toujours en Asie, des chercheurs de l’Université des sciences de Tokyo, au Japon, ont récemment présenté une nouvelle arme contre le cancer, promise à un grand avenir, les Nanobioparticules, ou NBP. Ces nanobioparticules anticancéreuses ont été élaborées à partir de maïs. Le professeur Makiya Nishikawa, qui a dirigé ces recherches, explique : « En contrôlant les propriétés physicochimiques de ces NBP de 80 nm de diamètre (80 milliardièmes de mètres), nous pouvons contrôler leur pharmacocinétique dans le corps ; en plus, nos NBP portent également une minuscule charge négative nette de -17 mV, ce qui les rend efficaces pour délivrer des charges thérapeutiques ». Ces chercheurs ont ensuite constaté que ces NBP étaient absorbés par différents types de cellules malignes (Voir Nature). Mais surtout, ces scientifiques ont montré, chez l’animal, que leurs NBP bloquaient de manière significative la croissance des cellules cancéreuses du côlon, en libérant dans la tumeur le facteur de nécrose tumorale-? (TNF-?) sécrété par les macrophages et les lymphocytes, deux acteurs essentiels de notre système immunitaire. « En optimisant les propriétés des nanoparticules et en les associant à des médicaments anticancéreux, nous espérons concevoir des médicaments sûrs et efficaces contre de nombreux cancers », souligne le professeur Nishikawa.
On sait depuis longtemps que l’acide lactique, ou lactate, est produit en grande quantité par les cellules cancéreuses et que cet acide lactique perturbe notre défense contre les tumeurs. Mais le fonctionnement précis de ce mécanisme restait mal compris. Une étude menée par les Professeur Jo Van Ginderachter (Vrije Universiteit Brussel), Sarah-Maria Fendt (VIB-KU Leuven) et Jan Van den Bossche de l’Université d’Amsterdam, vient de montrer que les macrophages, un type spécifique de cellules immunitaires, utilisent l’acide lactique comme source d’énergie (Voir VUB Press).
Ces travaux montrent que les macrophages sont leurrés par la tumeur afin de l’aider à se développer. Selon cette étude, le rôle perturbateur de l’acide lactique pourrait expliquer pourquoi certaines immunothérapies (contre les cancers de la peau et du poumon notamment), fonctionnent très bien chez certains patients, et pas du tout chez d’autres. L’hypothèse de ces chercheurs est que les macrophages se nourrissent de l’acide lactique dans la tumeur, ce qui a pour effet d’affaiblir les “cellules immunitaires tueuses” qui devraient être stimulées par l’immunothérapie. Cette équipe va à présent essayer de supprimer les cellules perturbatrices du système immunitaire (les macrophages) pour améliorer l’efficacité des immunothérapies pour tous les patients.
En décembre dernier, des travaux associant l’institut Curie et des chercheurs australiens du Peter MacCallum Cancer Centre de l’Université de Melbourne ont permis de découvrir une nouvelle molécule, l’ironomycine, qui permet d’induire la mort des cellules cancéreuses dans les leucémies myéloïdes aigües grâce à un mécanisme de mort cellulaire inédit, dépendant du fer. Cette molécule provoque en effet une accumulation de fer dans les lysosomes (organite cellulaire située dans le cytoplasme, contenant des enzymes qui dégradent la plupart des macromolécules biologiques), ce qui entraîne une mort cellulaire dans certains cancers résistant aux traitements classiques….
Il y a quelques semaines, une autre avancée majeure contre le cancer a été réalisée par une équipe de recherche française, de l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS : CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier). Ces chercheurs, dirigés par Jean-Philippe Girard, ont réussi à montrer, au terme de huit ans de recherches, que les vaisseaux sanguins HEV (High Endothelial Venule), découverts en 2011, constituent la porte d’entrée principale des lymphocytes dans la tumeur. Leur étude, saluée par la communauté scientifique internationale, a été publiée dans la prestigieuse revue Cancer Cell, le plus grand journal au monde de recherche en cancérologie (Voir Inserm).
Après avoir identifié quelle route ces globules blancs « tueurs » empruntaient, ces chercheurs ont voulu comprendre quel était leur rôle dans l’efficacité du traitement par immunothérapie. Ils ont donc mené une étude clinique auprès d’une centaine de patients atteints d’un mélanome et suivis par la professeure Caroline Robert, chef du service de dermatologie au centre de traitement contre le cancer Gustave-Roussy, à Villejuif. Ils ont découvert que la présence d’un grand nombre de vaisseaux HEV dans les tumeurs est associée à une meilleure réponse à l’immunothérapie anti-PD-1 plus anti-CTLA-4. Cette découverte majeure est d’autant plus riche d’espoirs que l’équipe de Jean-Philippe Girard a également mis au point un traitement à base d’anticorps qui permet d’augmenter le nombre de vaisseaux HEV, et de démultiplier ainsi les portes d’entrées pour que les lymphocytes T aillent plus facilement détruire les tumeurs. « Nous avons augmenté de 50 % le nombre de vaisseaux et cela a suffi à augmenter l’efficacité de l’immunothérapie et cela a fait régresser les tumeurs qui normalement ne régressaient pas », indique Jean-Philippe Girard, qui a testé ce traitement sur des cancers du sein et du côlon et précise que cette approche est potentiellement applicable à tous les cancers.
En matière de progrès thérapeutiques, il faut aussi évoquer une nouvelle forme d’immunothérapie, dévoilée il y seulement quelques jours par l’excellente équipe américaine du Docteur Shana O. Kelley, pionnière de “biotechnologie translationnelle”, à la Northwestern University (Illinois). Il s’agit d’un nouveau traitement “sur mesure”, qui utilise une technique dont vous n’avez pas fini d’entendre parler, “le ciblage par affinité microfluidique des cellules infiltrantes” (microfluidic affinity targeting of infiltrating cells ou MATIC). Cette approche permet d’identifier les cellules les plus actives – les lymphocytes infiltrant la tumeur (tumor-infiltrating lymphocytes ou TILs). Elle a déjà donné des résultats remarquables sur des patients atteints de mélanome avancé qui ont pu être traités et guéris avec leurs propres cellules immunitaires. Ce nouveau type d’immunothérapie permet une réponse à la fois plus étendue, plus puissante et plus longue que toutes les immunothérapies actuelles. Et surtout, selon le Docteur Shana O. Kelley, ce traitement MATIC est à présent suffisamment maîtrisé pour être utilisé rapidement et plus largement au stade clinique.
Mais la lutte contre le cancer passe également, on le sait, par une détection précoce de la maladie, qui augmente sensiblement les chances de guérison. Des chercheurs de l’excellent centre de cancérologie MD Anderson de l’Université du Texas, dirigés par Sam Hanash, ont développé un test sanguin incorporant des biomarqueurs identifiés comme prédictifs du risque de cancer du poumon. En analysant plus de 10 000 échantillons biologiques, dont 1 299 prélevés sur 552 personnes ayant développé un cancer du poumon et 8 709 échantillons prélevés sur 2 193 personnes n’ayant pas développé de cancer du poumon, ces scientifiques ont pu montrer que leur test était plus sensible (88,4 % contre 78,5 %) que le meilleur protocole de dépistage actuel (Voir Medical Xpress). « Ce test sanguin permettrait d’identifier les personnes qui pourraient bénéficier d’un dépistage du cancer du poumon mais ne sont pas éligibles aujourd’hui, ce qui pourrait sauver des centaines de milliers de vie dans le monde, sachant que ce cancer est le plus meurtrier, avec 1,8 million de décès par an dans le monde », souligne Sam Hanash. Il est vrai que d’autres travaux montrent que, pour les patients dépistés à un stade précoce, la durée médiane de survie était de 57 mois, soit presque cinq ans, contre seulement sept mois chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules diagnostiqués à un stade avancé.
En France, le Centre Gustave Roussy de Villejuif vient de présenter sa nouvelle stratégie ambitieuse, visant à proposer à tous les malades, à l’horizon 2030, un traitement “sur mesure”, entièrement personnalisé contre chaque cancer. Pour atteindre ce but, les chercheurs et médecins vont généraliser les tests cliniques de dizaine de molécules différentes sur des “organoïdes, c’est à dire des avatars biologiques issus des tumeurs des patients, ce qui va leur permettre de composer, en s’appuyant sur de puissants outils d’IA, pour chaque patient, les multithérapies les plus efficaces, et de faire évoluer ces traitements combinés en temps réel, en tenant compte des réactions du malade et de l’évolution de sa maladie.
De manière complémentaire à cette nouvelle stratégie thérapeutique personnalisée, les médicaments anti-cancéreux seront également progressivement fabriqués et combinés sur mesure, de plus en plus par impression 3D, avec des pilules qui associeront de multiples molécules thérapeutiques. On voit donc à quel point l’informatique, la robotique et la puissance de calcul partagée vont devenir absolument essentiels dans la cancérologie de demain, pour aller vers des prises en charge personnalisées et modulables, qui visent à transformer tous les cancers en maladies chroniques contrôlables…
Je termine cet état des lieux des avancées contre le cancer en évoquant brièvement le poids considérable, mais encore trop souvent ignoré, de nos modes de vie pour prévenir cette maladie tant redoutée. Une vaste étude épidémiologique a été menée pendant vingt ans sur 642 participants (56 % de femmes) âgés de plus de 65 ans, pour évaluer les bénéfices sur la santé du régime méditerranéen. Ces recherches dirigées par la professeure Cristina Andrés-Lacueva, de l’Université de Barcelone, ont permis d’établir des corrélations entre la présence dans le sang de certaines biomarqueurs alimentaires spécifiques au régime méditerranéen et la réduction de la mortalité toutes causes (Voir Science Daily). L’analyse des données a montré que, plus la présence dans le sang des biomarqueurs alimentaires liés au régime méditerranéen était forte (polyphénols, resvératrol, vitamine D, omega-3), plus les risques de mortalité globale diminuaient… Cette étude confirme donc les effets protecteurs contre le cancer du régime méditerranéen.
Je rappelle enfin le rôle-clé de l’activité physique, même modérée, pour prévenir le cancer, et ses récidives. Plusieurs études ont déjà montré que le fait de marcher au moins 30 minutes par jour permettait de réduire de 20 % les risques de différents cancers (sein et côlon notamment). Cette fois, des scientifiques américains et canadiens ont recueilli les données liées à l’activité de 1.535 patients, âgés de plus de 40 ans, qui ont survécu à un cancer entre 2007 et 2014 (Voir JAMA Oncology). L’étude montre de manière saisissante que les survivants du cancer qui ne respectaient pas les recommandations en matière d’activité physique pour les Américains (150 minutes par semaine d’activité physique d’intensité modérée à intense) et qui restaient assis plus de huit heures par jour avaient un risque de décès multiplié par plus de cinq, toutes causes confondues….
En matière de cancer, je sais qu’il faut toujours faire preuve de prudence dans les prévisions et ne pas donner de faux espoirs aux malades et à leur famille. Pourtant, je dois vous dire que toutes ces découvertes et avancées remarquables, intervenues en seulement quelques mois, ont de quoi nous rendre vraiment optimistes pour l’avenir. Nous assistons à une véritable accélération des progrès en matière de cancer et j’ai la conviction, que, si nous savons maintenir, et même encore accroître notre effort de recherche, tant au niveau national qu’européen, avec la mise en place annoncée par Ursula Van der Leyen le 3 février dernier d’une ambitieuse stratégie européenne contre le cancer, dotée de 4 milliards d’euros (Voir Commission Européenne), nous pouvons espérer guérir ou contrôler trois cancers sur quatre en 2030 et proposer une prise en charge thérapeutique efficace pour tous les cancers, à l’horizon 2040.
Presque 20 ans après le premier plan cancer, lancé en 2003 par le Président Chirac, et qui a créé une dynamique tout à fait nouvelle dans la mobilisation contre cette maladie, le président Macron a dévoilé, il y a un an, un nouveau plan cancer, pour la période 2021-2025. Ce plan, qui sera doté d’un financement spécifique de 1,74 milliard d’euros (dont la moitié sera consacrée à la recherche scientifique et médicale), se fixe, comme objectif principal, de faire baisser d’un tiers le nombre de décès, qui serait ainsi ramené de 150 000 à 100 000 par an.
Cet effort spécifique s’ajoute à la loi de programmation de la recherche (LPR) de décembre 2020, qui prévoit un investissement massif dans la recherche publique, de 25 milliards d’ici 2030. Enfin, notons que le plan “Innovation et santé”, présenté en juin 2021 par le Chef de l’Etat, et doté de 7 milliards d’euros, comprend également un important volet “cancer”. Souhaitons, comme l’a préconisé récemment le Sénat, que l’ensemble de ces engagements financiers, qui sont nécessaires pour permettre de nouvelles avancées décisives contre le cancer, soient tenus et “sanctuarisés”, malgré la situation très difficile de nos finances publiques (récemment confirmée par la Cour des Comptes) et l’effort sans précédent de désendettement que le pays va devoir accomplir, à présent que la pandémie mondiale de Covid-19 semble enfin refluer…
René TRÉGOUËT
Sénateur honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
e-mail : tregouet@gmail.com
