DAV132 est un produit innovant à base de charbon actif formulé pour être délivré spécifiquement dans l’iléon tardif et le côlon. Ainsi formulé, l’adsorbant permet la capture des résidus d’antibiotiques dans le côlon sans interférer avec la concentration plasmatique de l’antibiotique.

Dans l’essai de phase 1 qui est rapporté, DAV132 était utilisé en association avec la moxifloxacine (par voie orale), un antibiotique de la classe des fluoroquinolones utilisée dans le monde entier pour le traitement d’infections communes et connue pour déclencher dans certains cas des infections à Clostridium difficile. L’essai randomisé et contrôlé a été conduit au Centre d’Investigation Clinique (CIC) de l’hôpital Bichat-Claude Bernard (AP-HP, Paris, France). 44 volontaires sains ont été recrutés dans 4 bras d’étude parallèles. Les volontaires d’un groupe ont reçu la moxifloxacine (n=14), un second groupe a reçu la moxifloxacine en combinaison avec DAV132 (n=14) et les deux derniers groupes étaient des groupes contrôle recevant DAV132 seul ou un placebo.

L’essai clinique était conçu pour évaluer l’influence de l’administration de DAV132 sur la concentration fécale résiduelle de moxifloxacine et démontrer que DAV132 ne diminue pas la biodisponibilité de l’antibiotique. L’étude a également permis d’évaluer l’innocuité de DAV132 ainsi que de mesurer, à l’aide de méthodes métagénomiques, sa capacité à protéger le microbiote intestinal.

Les résultats de l’essai démontrent que DAV132 est capable de capturer très efficacement les résidus d’antibiotiques dans le côlon et de réduire leur concentration à des niveaux extrêmement bas. DAV132 réduit de plus de 99% l’exposition du microbiote intestinal à la moxifloxacine. Par ailleurs, la concentration plasmatique de l’antibiotique n’est pas modifiée par la co-administration de DAV132, ce qui signifie que son efficacité thérapeutique est maintenue. Il est important de noter qu’un charbon actif seul, sans la formulation innovante de DAV132, réduirait drastiquement la biodisponibilité de l’antibiotique (voir par exemple 10.1002/jcph.359).

La capacité qu’a DAV132 de protéger le microbiote intestinal a été évaluée par métagénomique quantitative (séquençage shotgun) sur l’ADN bactérien extrait d’échantillons fécaux. En se basant sur plusieurs critères tels que la richesse en gènes bactériens ou une analyse statistique détaillés des variations de l’abondance relative des espèces bactériennes dans le microbiote intestinal tout au long de l’essai, l’étude a révélé que le traitement par la moxifloxacine avait un impact profond sur le microbiote intestinal (diminution de la richesse en gènes bactériens de 54,6% par rapport la valeur avant le traitement, et 39% des espèces bactériennes identifiées dans le microbiote intestinal affectées par le traitement antibiotique). La co-administration de DAV132 avec la moxifloxacine permet de réduire cet impact de façon considérable, avec la richesse en gènes bactériens maintenue à 97,8% de l’état avant traitement, et une protection totale ou partielle de 93% des espèces bactériennes affectées par le traitement à la moxifloxacine.

Les critères primaires de l’étude ont été totalement atteints et DAV132 a montré une parfaite innocuité.

Dr. Annie Ducher, Directeur Médical de Da Volterra, a déclaré : « Cet essai clinique, conduit au CIC de l’Hôpital Bichat-Claude Bernard en partenariat avec le laboratoire IAME, est un bon indicateur du potentiel qu’a DAV132 de devenir l’un des premiers produits préventifs pour protéger le microbiote intestinal et éviter les conséquences néfastes des traitements antibiotiques comme les infections à Clostridium difficile chez les patients. La résistance aux antibiotiques et les infections nosocomiales, comme les infections à C. difficile, représentent un défi de santé publique toujours plus grand. Nous sommes impatients de poursuivre le développement du produit avec un essai chez les patients en 2018. »

Dr. Jean de Gunzburg, Directeur Scientifique de Da Volterra, a ajouté : « Cette étude est la première démonstration de la possible protection du microbiote intestinal de la dysbiose induite par un traitement antibiotique; nos données suggèrent que la protection sera généralisable à de nombreux autres antibiotiques de diverses classes thérapeutiques. L’analyse métagénomique conduite en partenariat avec l’équipe MetaGenoPolis est exceptionnelle et tout à fait convaincante de la haute efficacité de DAV132 pour protéger les bactéries commensales du côlon. »

Les résultats complets sont disponibles sous la référence : Protection of the human gut microbiome from antibiotics. The Journal of Infectious Diseases, jix604. Publié le 23 novembre 2017. https://doi.org/10.1093/infdis/jix604.

Jean de Gunzburg 1*, Amine Ghozlane 2*, Annie Ducher 1*, Emmanuelle Le Chatelier 2*, Xavier Duval 3,4, Etienne Ruppé 2?, Laurence Armand-Lefevre 3,4, Frédérique Sablier-Gallis 1, Charles Burdet 4, Loubna Alavoine 3, Elisabeth Chachaty 5, Violaine Augustin 1, Marina Varastet 1, Florence Levenez 2, Sean Kennedy 2?, Nicolas Pons 2, France Mentré 4** and Antoine Andremont 3,4**

(1) Da Volterra, 75011 Paris, France, (2) MetaGenoPolis, INRA, 78532 Jouy-en-Josas, France, (3) Hôpital Bichat Claude Bernard, University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, 75018 Paris, France, (4) INSERM, IAME, UMR 1137, Paris, France; Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, 75018 Paris, France, (5) Institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif, France.
* Ces auteurs ont contribué équitablement à l’étude
** Ces auteurs ont contribué équitablement à l’étude

L’essai clinique randomisé a été sponsorisé par Da Volterra et financé en partie par le projet EvoTAR, contrat n°282004 du programme cadre FP7 de l’Union Européenne. Des financements additionnels ont été alloués via la subvention ANR-11-DPBS-0001 à MetaGenoPolis et par BPIFrance via le programme collaboratif NOSOBIO.