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Inscription13 AVRIL 2022
14 avril, 20h (heure de Paris)
Des produits dérivés du microbiote intestinal se retrouvent dans la
circulation sanguine et modulent les processus physiologiques de l’hôte,
tels que l’immunité, le métabolisme et les fonctions cérébrales. Des
scientifiques de l’Institut Pasteur (organisme de recherche partenaire
d’Université Paris Cité), de l’Inserm et du CNRS ont découvert dans un
modèle animal que des neurones de l’hypothalamus détectent directement
les variations de l’activité bactérienne et adaptent l’appétit et la
température corporelle en conséquence. Ces résultats démontrent
l’existence d’un dialogue direct entre le Cet le cerveau,
une découverte qui pourrait être exploitée pour de nouvelles approches
thérapeutiques contre les troubles métaboliques, tels que le diabète ou
l’obésité. Ces résultats seront publiés dans Science le 15 avril 2022.
Le microbiote intestinal constitue le plus grand réservoir de bactéries de l’organisme. De
plus en plus de travaux montrent combien l’hôte et son microbiote intestinal sont
dépendants l’un de l’autre, et soulignent l’importance de l’axe intestin-cerveau.
A l’Institut Pasteur, des neurobiologistes de l’unité Perception et mémoire (Institut
Pasteur/CNRS)1, des immunobiologistes de l’unité Microenvironnement et immunité
(Institut Pasteur/Inserm), et des microbiologistes de l’unité Biologie et génétique de la
paroi bactérienne (Institut Pasteur/CNRS/Inserm)2 ont mis en commun leurs expertises
pour comprendre comment les bactéries de l’intestin peuvent avoir un effet direct sur
l’activité de certains neurones du cerveau.
Les scientifiques se sont intéressés particulièrement au récepteur NOD2 (Nucleotide
Oligomerization Domain) qui est présent à l’intérieur des cellules, en particulier des
cellules immunitaires. Ce récepteur détecte la présence de muropeptides, des composés
des parois bactériennes, qui peuvent être considérés comme les produits dérivés du
microbiote intestinal. Par ailleurs, il était déjà connu que des variants du gène codant pour
le récepteur NOD2 sont associés à certaines maladies du système digestif, telles que la
maladie de Crohn, mais aussi à certaines maladies neurologiques ou troubles de
l’humeur. Ces données ne permettaient pas encore de conclure à un rapport direct entre
le fonctionnement des neurones du cerveau et l’activité bactérienne de l’intestin. C’est ce
qu’a mis en lumière dans cette nouvelle étude le consortium de scientifiques.
Grâce à des techniques d’imagerie cérébrale, les scientifiques ont tout d’abord observé,
chez la souris, que le récepteur NOD2 est exprimé par des neurones de différentes
régions du cerveau, et en particulier dans un centre nommé l’hypothalamus. Ils ont
ensuite découvert que ces mêmes neurones voient leur activité électrique réprimée
lorsqu’ils rencontrent des muropeptides bactériens issus de l’intestin. Les muropeptides
sont libérés par les bactéries lorsqu’elles prolifèrent. « Les muropeptides présents dans
l’intestin, le sang et le cerveau sont considérés comme les marqueurs de la prolifération
bactérienne », explique Ivo G. Boneca, responsable de l’unité Biologie et génétique de la
paroi bactérienne à l’Institut Pasteur (CNRS/Inserm). À l’inverse, dans le cas où le
récepteur NOD2 est défaillant, ces neurones ne sont plus réprimés par les muropeptides ;
le cerveau perd alors le contrôle de la prise alimentaire et de la température corporelle. En
conséquence, les souris prennent du poids et sont plus susceptibles à développer un
diabète de type 2, en particulier chez les femelles âgées.
Chose étonnante, les scientifiques ont montré ici que ce sont les neurones qui perçoivent
directement les muropeptides bactériens, alors que cette tâche est généralement dévolue
aux cellules du système immunitaire. « Il est stupéfiant de découvrir que des fragments
bactériens agissent directement sur un centre nerveux aussi stratégique que
l’hypothalamus, connu pour gérer des fonctions vitales comme la température corporelle,
la reproduction, la faim, ou la soif » commente Pierre-Marie Lledo, chercheur CNRS et
responsable de l’unité Perception et mémoire à l’Institut Pasteur.
1 Unité de recherche portant aussi le nom de « Gènes, synapses et cognition » (Institut Pasteur/CNRS).
A également participé à ces résultats, l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/Inserm/Sorbonne Université/AP-HP).
2 Autre nom de l’unité CNRS : « Microbiologie intégrative et moléculaire », autre nom de l’unité Inserm : « Interactions hôte-microbes et pathophysiologie » (Institut Pasteur/CNRS/Inserm).
Ainsi, les neurones semblent détecter l’activité bactérienne (la prolifération et la mort) pour
mesurer directement l’impact de la prise alimentaire sur l’écosystème intestinal. « Il est
possible qu’une prise alimentaire excessive ou un aliment particulier favorise l’expansion
exagérée de certaines bactéries ou de pathogènes, et mette ainsi en danger l’équilibre
intestinal », souligne Gérard Eberl, responsable de l’unité Microenvironnement et
immunité à l’Institut Pasteur (Inserm).
Étant donné l’impact des muropeptides sur les neurones de l’hypothalamus et le
métabolisme, on peut s’interroger sur leur rôle dans d’autres fonctions du cerveau, et ainsi
comprendre l’association entre certaines maladies du cerveau et les variants génétiques
de NOD2. Cette découverte ouvre la voie à de nouveaux projets interdisciplinaires pour
les trois équipes de recherche et à terme, à de nouvelles approches thérapeutiques contre
les maladies du cerveau, ou les maladies métaboliques comme le diabète et l’obésité.
Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature, Science, 15
avril 2022
Ilana Gabanyi1,2*, Gabriel Lepousez1, Richard Wheeler3, Alba Vieites Prado4, Antoine Nissant1,
Sébastien Wagner1, Carine Mognieu1, Sophie Dulauroy2, Samia Hicham3, Bernadette Polomack2,
Florine Verny4, Philip Rosenstiel5, Nicolas Renier4, Ivo Gomperts Boneca3, Gérard Eberl2*†, Pierre-Marie Lledo1*†
1Institut Pasteur, Université Paris Cité, CNRS UMR 3571, Perception and Memory Unit, F-75015
Paris, France.
2Institut Pasteur, Université Paris Cité, INSERM U1224, Microenvironment and Immunity Unit, F-75015 Paris, France.
3Institut Pasteur, Université Paris Cité, CNRS UMR6047, INSERM U1306, Biology and Genetics of
the Bacterial Cell Wall Unit, F-75015 Paris, France.
4Sorbonne Université, Paris Brain Institute – ICM, INSERM U1127, CNRS UMR7225, AP-HP, Hôpital
de la Pitié Salpêtrière, F-75013 Paris, France.
5 Institute of Clinical Molecular Biology, Christian-Albrechts-University and University Hospital
Schleswig-Holstein; Campus Kiel, 24105 Kiel, Germany.
*Corresponding authors.
†These authors contributed equally
