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InscriptionLes objectifs du projet de recherche GEENAGE soutenu par Lorraine Université d’Excellence sont la compréhension
et la prévention du vieillissement normal et pathologique. Il se concentre sur les répercussions tardives d’évènements
précoces comme l’exposition in utero à certaines carences métaboliques, l’existence de facteurs de risques cardio-vasculaires ou de maladies inflammatoires chroniques.
En étudiant les facteurs génétiques et épigénétiques qui peuvent
influer sur les maladies cardio-vasculaires et sur les maladies
métaboliques, le projet GEENAGE s’est notamment concentré sur les
télomères, structures qui protègent l’extrémité des chromosomes,
pour mieux comprendre leur rôle sur la santé et sur le vieillissement.
Toute la question étant de savoir si leur longueur est juste un
indicateur de l’âge biologique ou bien un réel déterminant des
trajectoires du vieillissement.
La présence de télomères courts est en effet associée à une
prévalence accrue de maladies dégénératives liées au vieillissement.
Les liens mécanistiques de cette association sont l’objet de plusieurs
travaux de recherche fondamentale et clinique. La réponse à cette
question est d’une importance majeure pour la définition de stratégies
préventives et thérapeutiques du vieillissement pathologique.
Des études confirmant l’hypothèse du rôle
causal de la longueur des télomères
Le 30 juin, à l’occasion du webinaire de Lorraine Université
d’Excellence, le professeur Athanase Benetos, professeur de gériatrie
et de biologie du vieillissement au CHRU de Nancy, et le docteur
Simon Toupance, maître de conférences en biologie cellulaire et
moléculaire à l’Université de Lorraine, ont évoqué deux études
confirmant le rôle des télomères dans la prédisposition à certaines
pathologies et dans leur sévérité :
Le lien entre la longueur des télomères et la sévérité de la Covid-19 liée au nombre de lymphocytes chez les personnes âgées
hospitalisées pour COVID-19.
Mi-2020, 38 personnes, âgées de 65 à 104 ans, ont été admises
au service de gériatrie du CHRU de Nancy : 17 patients ont été
hospitalisés pour la Covid-19, les 20 autres pour diverses raisons.
Des échantillons de sang ont été prélevés chez l’ensemble de ces
patients pour enregistrer le nombre de lymphocytes après un test
de numération globulaire complet. La longueur et la distribution de
leurs télomères ont été mesurées1 pour être ensuite corrélées
avec le nombre de lymphocytes chez les patients Covid-19 et les
patients non-Covid-19. Ces corrélations ont enfin été comparées
entre ces deux groupes de patients.
Le nombre de lymphocytes était plus faible chez les patients
COVID-19 que chez les patients non-COVID-19. Le nombre de
lymphocytes était inversement corrélé à la proportion de télomères
plus courts. Une baisse du nombre de lymphocytes T est la
principale cause de la lymphopénie de la maladie à coronavirus
2019, dont l’ampleur est un indicateur de la gravité de la COVID-19.
Les résultats ont démontré que les personnes infectées par le
SARSCoV-2 et ayant des télomères courts accusent un retard
dans leur réponse immunitaire, ce qui entraîne un déficit de leur
pool sanguin de lymphocytes T. Ils suggèrent également que
COVID-19 expose les réserves réplicatives limitées dépendantes
de la longueur des télomères des cellules T chez les personnes
âgées avec des télomères courts.
Les données obtenues par d’autres groupes chez des enfants
atteints de COVID-19 confirment cette corrélation. Les enfants qui
sont par ailleurs en bonne santé présentent généralement une
évolution clinique bénigne lorsqu’ils sont infectés par le SRAS-CoV-2.
Alors que la lymphopénie est une caractéristique
pronostique majeure de la COVID-19 chez l’adulte, il s’agit d’un
aspect mineur de faible valeur pronostique chez les enfants
atteints de la COVID-19. La longueur moyenne des télomères
chez les enfants étant plus importante que chez les adultes, leur
capacité réplicative pour accélérer rapidement la production de
lymphocytes T compense même une perte drastique de ces
cellules T due à une infection par le SRAS-CoV-2.
Cela signifie que les personnes âgées ont un désavantage
réplicatif considérable par rapport aux adultes plus jeunes, ce qui
pourrait contribuer à la propension des personnes âgées à la
lymphopénie COVID-19 sévère. Cela dit, à la naissance, la
longueur des télomères est très variable d’un individu à l’autre,
puisque l’héritabilité est estimée à environ 70% pour la longueur
des télomères et à environ 30% pour leur raccourcissement en
fonction de l’âge. La longueur à la naissance est donc une source
majeure de la variation observée chez les adultes. Cette variabilité
de la longueur des télomères pourrait expliquer en partie les
formes sévères de COVID-19 chez les jeunes adultes à télomères
courts.
Bien que menée sur une petite cohorte de personnes âgées
d’ascendance européenne, toutes survivant à la maladie pendant
au moins 15 jours, cette étude a fourni le cadre optimal pour
examiner le lien entre la longueur des télomères et la lymphopénie
dans cette maladie.
Association longitudinale de la dynamique des télomères
avec l’obésité et les troubles métaboliques chez les jeunes
enfants
L’obésité et les troubles métaboliques chez les jeunes enfants
représentent l’un des problèmes de santé publique les plus
importants dans le monde. Des télomères plus courts sont déjà
présents chez les enfants obèses. Ce qui pourrait s’expliquer soit
par l’effet potentiel de l’obésité sur le raccourcissement des
télomères dans une période critique de croissance et d’activité
proliférative ou par le rôle causal des télomères courts
préexistants sur l’obésité et le développement de troubles
métaboliques.
Recrutés en 2014 et 2015, par l’équipe de la Pr. Charmandari de
la Faculté de médecine d’Athènes, 73 enfants âgés de 2 à 10 ans
souffrant de surpoids et d’obésité ont été suivis jusqu’en 20192.
Tous les examens cliniques, investigations hématologiques,
biochimiques et endocrinologiques ont été réalisés dans le
Laboratoire de la Pr Charmandari dans des conditions identiques.
Tous les enfants et leurs parents ont été informés des
complications de l’obésité et de la nécessité pour toute la famille
d’adopter une hygiène de vie plus saine. Le groupe de Nancy a
réalisé les mesures de télomères chez ces enfants à partir de
l’ADN extrait des globules blancs de ces enfants à l’inclusion et au
cours du suivi. Toutes ces mesures ont été réalisées à Nancy dans le Laboratoire des Télomères au sein de l’Unité Inserm
DCAC.
Dans cette étude longitudinale sur de jeunes enfants, un
raccourcissement accéléré de la longueur des télomères chez les
sujets obèses n’a pas été constaté au cours de la période de suivi.
En revanche, des télomères plus courts à l’origine étaient associés
à des troubles métaboliques plus marqués sur cette même
période. Ces résultats indiquent que les télomères courts
précèdent le développement de l’obésité infantile et suggèrent que
les télomères pourraient être impliqués dans le développement de
cette pathologie et des troubles métaboliques très tôt dans la vie,
ce qui a un impact majeur sur la santé.
Si ces résultats sont confirmés par des cohortes plus importantes,
la longueur des télomères pourrait être considérée comme un
facteur de risque d’obésité précoce et donc être utilisée pour
proposer des interventions personnalisées pour les enfants à
risque.
1 Fruit d’une collaboration entre cliniciens, biologistes et mathématiciens, dans le cadre
du projet GEENAGE, la méthode permet de mesurer la proportion des télomères courts
et de connaître la distribution de la longueur des télomères. C’est une avancée majeure
qui permet de démontrer que si les télomères raccourcissent avec l’âge la forme de leur
distribution reste la même.
2 En collaboration avec l’Université nationale et capodistrienne d’Athènes et l’Hôpital
pour enfants « Aghia Sophia » d’Athènes.
Le projet IMPACT GEENAGE : un projet de recherche structurant s’inscrivant dans le
programme IMPACT
Le projet GEENAGE est une initiative d’excellence multidisciplinaire qui ambitionne de produire de
nouvelles stratégies de diagnostic et de prise en charge du vieillissement normal et pathologique, et
de dessiner une trajectoire émergente pour la recherche en santé à l’Université de Lorraine dans les 10 prochaines
années, tant un niveau national qu’international.
Le projet souhaite identifier des signatures qui seront caractéristiques et si possible, prédictives
d’une pathologie ou du processus général de vieillissement. Avec l’apport des sciences numériques,
ces “signatures” pathologiques pourront devenir des outils pour la médecine de précision, la prévention de la fragilité, de
la morbidité et de la perte d’autonomie liées à l’âge.
Cette initiative d’excellence associe des biologistes, des ingénieurs, des psychologues et des médecins et fait le lien entre des opérations
structurantes préexistantes dans le domaine de la recherche en santé, notamment les FHUs CARTAGE (Cardiac and ARTerial AGEing) et
ARRIMAGE (Digestive and OsteoARticular Remodeling-Inflammation-Immunomodulation-Metabolism in diseased AGEing), et le RHU FIGHT-HF (FIGHTing Heart
Failure).
LORRAINE UNIVERSITE D’EXCELLENCE réunit huit partenaires autour
d’un programme de recherche et de formation répondant aux défis
économiques et sociétaux majeurs du XXIe siècle. Confirmée I-SITE en
2021, la force de sa stratégie d’innovation réside dans la capacité de
mobilisation de son approche interdisciplinaire, systémique et
entrepreneuriale des enjeux : nouveaux matériaux, transition énergétique,
écologique et numérique, transition de la société et enjeux de la santé.
Pour en savoir plus :
https://www.univ-lorraine.fr/lue/espace-presse
voir le replay du webinaire https://u2l.fr/telomeres
LORRAINE UNIVERSITE D’EXCELLENCE réunit
huit partenaires : Université de Lorraine, CNRS, Inria, Inrae,
Inserm, CHRU, Georgia Tech Europe, AgroParisTech.
