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InscriptionDes chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Paris-Sud, de Gustave Roussy et de l’Institut Curie ont identifié un nouvel acteur dans la régulation de l’expression du gène PD-L1 : il s’agit du complexe eIF4F dont le rôle est de contrôler la fabrication des protéines. Ce complexe pourrait devenir un marqueur prédictif de réponse aux traitements par immunothérapie.
Par ailleurs, les chercheurs montrent pour la première fois qu’en inhibant ce complexe eIF4F, on obtient un effet anti-tumoral qui est lié à la diminution de l’expression de PDL1, et qui fait donc intervenir le système immunitaire. Ils espèrent pouvoir utiliser des inhibiteurs d’eIF4F comme agents anti-cancéreux dans le futur, seuls ou plus probablement en combinaison avec d’autres traitements.
Le système immunitaire, qui assure notre défense contre les maladies, paraissait désarmé il y a encore quelques années pour combattre le cancer. Les avancées en immunothérapie permettent de corriger cette déficience : il est désormais possible d’apprendre au système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules cancéreuses. Les lymphocytes retrouvent alors leur capacité initiale à combattre la tumeur au lieu de la protéger. Exprimée à la surface des lymphocytes T, la molécule PD-1 (programmed cell death) se lie à une autre molécule présente à la surface de certaines cellules tumorales ou immunitaires, PD-L1. Cette interaction rend, en quelque sorte, la cellule tumorale invisible au système immunitaire, en désactivant (ou désarmant) le lymphocyte T. Depuis quelques années, les traitements par immunothérapies ciblant l’interaction entre PD-L1 et PD1 ont révolutionné la prise en charge du mélanome et d’autres cancers. Cependant de nombreux patients ne répondent pas au traitement. Ces molécules sont très efficaces pendant plusieurs mois ou années mais chez seulement 10 à 20% des patients, tous types de cancers confondus. « Le développement de biomarqueurs est donc un enjeu majeur pour être capable d’identifier les patients susceptibles de répondre au traitement » explique le Pr Caroline Robert, chef du service de dermatologie à Gustave Roussy. « Une quantité élevée de PD-L1 dans les tumeurs est un indicateur important car elle est souvent associée à de bonnes réponses aux anti-PD1. Cependant, les mécanismes de la régulation de l’expression de PD-L1 ne sont pas complètement connus » précise Stephan Vagner, directeur de recherche Inserm et chef de l’équipe Biologie de l’ARN à l’Institut Curie.
Dans cette nouvelle publication, les chercheurs montrent pour la première fois qu’un complexe appelé eIF4F, qui est impliqué dans la phase d’initiation de la traduction des ARN messagers en protéines, régule l’expression de PD-L1 et qu’en ciblant eIF4F dans les cellules tumorales, il est possible de stimuler l’immunité anti-tumorale mimant ainsi l’effet d’une immunothérapie.
Dans cette étude, les chercheurs ont principalement utilisé le mélanome comme modèle mais ils ont également réalisé des expériences avec des cellules de cancer du poumon, du sein et du colon. Ils vont maintenant évaluer l’apport de l’étude de la formation du complexe eIF4F en tant que marqueur prédictif de réponse aux traitements par immunothérapie. Ils développent par ailleurs des modèles de traitements de mélanome reposant sur l’utilisation d’inhibiteurs du complexe eIF4F en combinaison avec d’autres traitements afin d’augmenter l’efficacité thérapeutique et de lutter contre les résistances.
Références ‘Translational control of tumor immune escape via the eIF4F–STAT1–PD-L1 axis in melanoma‘ Nature Medicine DOI 10.1038/s41591-018-0217-1. Michaël Cerezo 1,2,12, Ramdane Guemiri1,2,3,4,5,12, Sabine Druillennec5,6,7, Isabelle Girault1,2, Hélène Malka-Mahieu3,4,5, Shensi Shen 1,2, Delphine Allard1,2, Sylvain Martineau3,4,5, Caroline Welsch1,2,3,4,5, Sandrine Agoussi1,2, Charlène Estrada5,6,7, Julien Adam1,8, Cristina Libenciuc9, Emilie Routier9, Séverine Roy9, Laurent Désaubry10, Alexander M. Eggermont2,9, Nahum Sonenberg11, Jean Yves Scoazec 8, Alain Eychène 5,6,7, Stéphan Vagner 3,4,5,9,13* and Caroline Robert1,2,9,13*
1INSERM U981, Gustave Roussy, Villejuif, France 2Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Kremlin-Bicêtre, France 3Institut Curie, PSL Research University, CNRS UMR 3348, Orsay, France 4Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, CNRS UMR 3348, Orsay, France 5Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer, Paris, France 6Institut Curie, PSL Research University, CNRS UMR 3347, INSERM U1021, Orsay, France 7Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, CNRS UMR 3347, INSERM U1021, Orsay, France 8Department of Pathology and Laboratory Medicine (BIOpath), Gustave Roussy, Univesité Paris-Saclay, Villejuif, France 9Oncology Department, Gustave Roussy, Université Paris-Saclay, Villejuif, France 10CNRS-Strasbourg University, UMR7200, Illkirch, France 11Department of Biochemistry, McGill University, Montréal, Québec, Canada 12These authors contributed equally: Michaël Cerezo, Ramdane Guemiri. 13These authors jointly supervised this work: Stéphan Vagner, Caroline Robert
Cette étude a été soutenue par l’Inserm, le CNRS, Gustave Roussy et l’Institut Curie. Elle est également financée grâce à la Ligue Nationale Contre le Cancer (Equipe labellisée), l’Institut National du Cancer, le collectif ‘Ensemble contre le mélanome’ et l’association ‘Vaincre le Mélanome’, le SIRIC Socrate, la Fondation Bettencourt Schueller et la Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer.
