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InscriptionCOMMUNIQUÉ DE PRESSE
23 janvier 2023
Produire des vecteurs viraux innovants, développer de nouveaux outils d’édition du génome, démontrer
l’efficacité des thérapies géniques dans des maladies génétiques, rares comme communes, sont parmi
les grandes avancées de la thérapie génique de ces dernières années. Elles ont été réalisées grâce à
plusieurs équipes de scientifiques dont celles de l’Institut Imagine (AP-HP, Inserm, Université Paris Cité),
structurées au sein d’un réseau de recherché financé entre 2017 et 2022 par la Région Île-de-France : le
DIM (Domaine d’Intérêt Majeur) Thérapie génique. Après cinq ans, ce dispositif a démontré toute son
efficacité. Se posent désormais les questions du développement clinique et de l’accès à ces innovations,
ainsi que des enjeux et défis à relever pour faire bénéficier les patients de ces thérapies.
Le DIM Thérapie Génique : structurer un réseau pour accélérer le développement de la thérapie génique
En 2017, la Région Île-de-France a lancé les DIM (Domaines d’Intérêt Majeurs) visant à accroître l’excellence et
le rayonnement des équipes franciliennes sur des thèmes porteurs et susceptibles de générer de l’innovation.
Réseaux de recherche labellisés pour 4 à 5 ans, les DIM bénéficient de financements pour des équipements, des
postes de doctorants, des projets collaboratifs de recherche, des colloques et manifestations.
Pionnière dans le domaine de la thérapie génique, la Région Île-de-France regroupe tous les acteurs pour
constituer un centre d’excellence au niveau international. La thérapie génique a donc été identifiée comme
Domaine d’Intérêt Majeur. L’Institut Imagine, qui accueille des équipes à la pointe de la recherche dans cette
approche thérapeutique, a été sélectionné comme porteur de ce DIM, coordonné par la Pr Marina Cavazzana,
Directrice du département de biothérapie et du Centre d’Investigation Clinique en Biothérapie (CIC-BT) – Hôpital
Necker-Enfants malades AP-HP / Institut Imagine. De 2017 à 2022, le DIM Thérapie Génique a bénéficié de 12
millions d’euros de financements, avec l’objectif de fédérer les acteurs du territoire et d’accélérer le développement
de la thérapie génique, pour fournir un traitement pour des pathologies graves ou chroniques sans traitement ou
pour lesquelles la prise en charge est encore largement insatisfaisante.
« Pour la Région Ile-de-France, les enjeux étaient d’abord médicaux : trouver des traitements innovants et
prometteurs pour les enfants qui naissent chaque année atteints de drépanocytose ou encore pour les patients
atteints du sida, alors que c’est notre région qui est la plus touchée par ces maladies. L’autre enjeu était d’ordre
économique : encourager le développement de partenariats industriels et la création de start-ups, générateurs de
progrès, de valeur et d’emploi. Et enfin, conforter l’excellence médicale et scientifique de la Région », explique
Othman Nasrou, vice-président de la Région Île-de-France, chargé de la Jeunesse, de la Promesse républicaine,
de l’Orientation et de l’insertion professionnelle, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche.
Des succès majeurs et avancées prometteuses en thérapie génique
« Ce programme a permis de structurer un réseau qui a fait travailler ensemble de nombreux instituts, de fédérer
de nombreux chercheurs, ingénieurs et médecins impliqués dans la recherche en thérapie génique, de partager
plus vite les connaissances et d’obtenir des résultats très fructueux. L’intervention de la Région Ile-de-France a
été un élément clé, car le nerf de la guerre dans l’accélération de la thérapie génique, c’est le financement », se
réjouit la Pr Marina Cavazzana, coordinatrice du DIM Thérapie génique.
De nombreux travaux de recherche dans diverses thématiques ont bénéficié du soutien du DIM Thérapie génique :
les hémoglobinopathies comme la drépanocytose, les maladies métaboliques et mitochondriales, les maladies
neuromusculaires, les troubles auditifs ou encore les dégénérescences rétiniennes héréditaires. De nombreuses
techniques et outils innovants ont été développés comme l’édition génomique (gene editing), le système CRISPR-Cas9 ou encore les CAR-T cells*.
Des accomplissements majeurs ont été réalisés :
– 56 projets soutenus dans 11 domaines thérapeutiques stratégiques, avec 33 recrutements
– 42 publications scientifiques portées par les membres du réseau
– Création d’une plateforme AAV à l’Institut Imagine et renforcement de deux plateformes AAV à l’Institut
de la Vision et au Centre de Recherche en Myologie
– 15 brevets déposés
– Plus de 10 collaborations avec des industriels, big pharma, biotechs et start-ups
– Plus de 25 millions d’euros de financements additionnels levés par le réseau, provenant de collaborations
industrielles ou de financements publics/privés
– Création d’une spin-off : Gamut Thérapeutics
– Création d’une start-up en cours
Et demain : la thérapie génique accessible à tous ?
nombreux travaux de recherche menés en thérapie génique dans le cadre du DIM montrent qu’elle pourrait
se généraliser pour traiter des maladies rares comme des maladies communes et de santé publique telles que la
drépanocytose, le VIH, les cancers et tumeurs. Cette thérapeutique présente de grandes perspectives, mais ne
pourra pas être applicable à toutes les maladies et à tous les patients, il reste donc absolument nécessaire de
développer en parallèle les recherches de traitements par molécules.
D’autre part, si le DIM a montré tout le potentiel de la thérapie génique dans certaines maladies, des questions
restent ouvertes sur son développement clinique, son coût et l’accès à ces thérapies. Des études et essais
cliniques ont démontré que la thérapie génique, qui est un traitement curatif définitif, serait au fond moins coûteuse
à moyen et long terme, que des traitements substitutifs étalés sur toute une vie. C’est notamment le cas pour la
bêta-thalassémie.
« Aujourd’hui, la France fait partie des leaders européens en matière de thérapie génique dans le champ des
maladies rares. Mais, elle pourrait perdre ce leadership tant les coûts pour passer les recherches en clinique sont
élevés. Pour aller du préclinique à la clinique, il faut compter de 5 à 10 millions d’euros entre le montage d’un
dossier et les essais cliniques. Les investisseurs sont en difficulté car les grands groupes pharmaceutiques ont
un peu délaissé les maladies rares, et les prix demandés par les industriels sont trop élevés pour une prise en
charge de la thérapie génique par les systèmes de santé européens. Il est nécessaire selon moi de créer un fonds
européen stratégique pour assurer l’accès à ces thérapies, surtout quand elles marchent », conclut le Pr Marina
Cavazzana, coordinatrice du DIM Thérapie génique à l’Institut Imagine.
Quelques succès scientifiques
L’édition du génome pour les thérapies géniques de demain
L’équipe de l’Institut Imagine « Chromatine et régulation génique au cours du développement », dirigée par
Annarita Miccio, a mis en place plusieurs stratégies innovantes de thérapie génique dans la drépanocytose et la
bêta-thalassémie.
– La première a consisté à compenser le déficit en hémoglobine en cause dans ces maladies en réactivant chez
les patients la production d’une protéine – la globine fœtale – qui cesse normalement d’être exprimée après la
naissance, afin de produire une hémoglobine fonctionnelle. Les chercheurs ont testé cette approche avec succès
dans des modèles cellulaires et animaux grâce à deux techniques d’édition du génome : CrispR-Cas9 (1) et le
« base editing » (2).
– La seconde a consisté à utiliser les outils de base editing pour corriger directement une des mutations en cause
dans la bêta-thalassémie (3). Cette technique a permis de corriger sur le long terme 75% des cellules souches
sanguines de souris modèles.
(1) S. Ramadier et al., Molecular Therapy, 2021,
(2) P. Antoniou et al., Nature Communications, 2022,
(3) G. Hardouin et al., Blood, 2022.
Le succès à long terme de la thérapie génique dans trois maladies
Deux études cliniques publiées en 2022 dans Nature Medicine ont démontré le succès à long terme de la thérapie
génique chez des patients atteints de la drépanocytose, de la bêta-thalassémie [1] et d’un déficit immunitaire rare :
le syndrome de Wiskott-Aldrich [2].
« Aujourd’hui, après sept ans de suivi, l’efficacité du traitement persiste sans effet secondaire délétère notable »
Pr. Marina Cavazzana à propos du traitement de la drépanocytose et de la bêta-thalassémie
« Nos travaux prouvent que la reconstitution de l’immunité lymphocytaire T et B est très bonne. Et nous n’avons
constaté aucun effet adverse à long terme lié à la thérapie génique ». Pr. Marina Cavazzana à propos du
traitement du syndrome Wiskott-Aldrich
[1] E. Magrin et al., Nature Medicine, 2022.
[2] A. Magnani et al., Nature Medicine, 2022.
Éviter le rejet de greffe grâce à la thérapie génique
L’équipe de Julien Zuber, chercheur dans le laboratoire de lymphohématopoïèse humaine, à l’Institut Imagine, et
médecin transplanteur à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, a identifié le candidat le plus prometteur pour
créer de futurs traitements anti-rejets fondés sur les cellules CAR-T régulatrices. Ces cellules sont le fruit d’une
ingénierie moléculaire permettant de modifier des lymphocytes T en laboratoire afin qu’ils ciblent l’organe greffé
et le protège de la réponse immunitaire du receveur. Problème : ces cellules ont tendance à perdre leur identité
régulatrice si on les stresse trop. Pour pallier ce phénomène, les chercheurs ont identifié le meilleur « design » de
récepteur pour les rendre plus stables. Une avancée fondamentale très importante dans le développement de
futurs traitements anti-rejets.
B. Lamarthée et al., Nature Communications, 2021
Réparer la rétine grâce aux biotechnologies
Les dégénérescences héréditaires de la rétine conduisent à une perte de vision pouvant mener à la cécité.
L’équipe de Deniz Dalkara, chercheuse à l’Institut de la Vision, a mis en œuvre une procédure mêlant thérapie
cellulaire et optogénétique pour « réparer » les cellules photoréceptrices de la rétine. Pour y arriver, les chercheurs
ont d’abord remplacé les cellules photoréceptrices mourantes de la rétine par des cellules fonctionnelles produites
à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPS). Ils ont ensuite restauré la sensibilité à la lumière et la
transmission du signal de ces nouvelles cellules grâce à un procédé d’optogénétique. Ce dernier consiste à insérer
dans ces cellules des protéines sensibles à la lumière via des vecteurs viraux. Cette étude a permis de démontrer
que cette approche mixte permet à la fois de réparer la structure des cellules mais aussi de restaurer leur fonction.
Une étape décisive avant des études pré-cliniques et cliniques.
M. Garita-Hernandez et al., Nature Communications, 2019
Un nouvel espoir dans la leucinose
La leucinose ou maladie du sirop d’érable, est une maladie métabolique rare. Afin de guérir durablement les
patients, les équipes coordonnées par le Pr Manuel Schiff et le Dr Clément Pontoizeau, du service et du Centre
de Référence Maladies Rares des maladies héréditaires du métabolisme à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et du laboratoire de recherche de génétique des maladies mitochondriales à l’Institut Imagine, ont développé
une thérapie génique permettant de guérir des souris atteintes de leucinose en utilisant un gène comme
médicament. Pour cela, ils ont utilisé un vecteur viral (appelé AAV) produit à l’Institut Imagine. Après traitement
par thérapie génique tout de suite après la naissance, les chercheurs ont observé une amélioration de l’ensemble
des paramètres cliniques et biologiques : les animaux sont totalement guéris, ne présentent aucun symptôme,
une excellente correction des marqueurs biochimiques, un poids et un comportement normaux, de manière
durable. Ces recherches représentent une étape déterminante et ouvrent de réelles perspectives pour un futur
traitement.
C. Pontoizeau et al., Nature Communications, 2022
À propos de la Région Ile-de-France
La Région Île-de-France joue un rôle moteur pour l’emploi et la croissance française, tant par son poids
économique que par son rayonnement. Première région économique d’Europe et la troisième au monde, derrière
Tokyo et New York, l’Île-de-France est un territoire d’innovation, qui concentre 40% des activités de R&D de
l’Hexagone, et qui bénéficie d’une attractivité internationale. La Région Île-de-France agit dans la plupart des
domaines qui concernent le quotidien des 12 millions de Franciliens : les transports, mais aussi les lycées, le
développement économique, l’environnement etc. Sur un espace qui couvre 2% du territoire français mais
rassemble 18% de sa population et près de 30% du PIB national, la Région mène une politique d’aménagement
qui place l’environnement au cœur de ses priorités et mobilise ainsi 10 milliards d’euros sur cette thématique.
À propos de l’Institut Imagine
Situé sur le campus de l’hôpital Necker-Enfants malades, l’Institut Imagine, est leader mondial de recherche, de
soins et d’enseignement sur les maladies génétiques. Son architecture singulière, conçue par Jean Nouvel et
Bernard Valéro, permet de rassembler en un lieu unique 1 000 chercheurs, médecins, enseignants-chercheurs,
ingénieurs et personnels de santé autour des patients, dans l’ambition d’accélérer la recherche et l’innovation
diagnostique et thérapeutique pour changer la vie des familles touchées par les maladies génétiques. Labellisé
Institut Hospitalo-Universitaire (IHU, en 2011 et 2019) et Institut Carnot (2020), l’Institut Imagine est soutenu par
ses six membres fondateurs, dont l’AP-HP, l’Inserm et l’Université Paris Cité, et par des partenaires et mécènes
privés. Chaque jour en France, 64 bébés naissent avec une maladie génétique. Près de 8 000 maladies
génétiques touchent plus de 3 millions de personnes, dont près d’une sur deux n’a pas de diagnostic et plus de 8
sur 10 n’a pas de traitement dédié. Face à cette urgence de santé publique, le défi est double : diagnostiquer et
guérir.
www.institutimagine.org
À propos de l’AP-HP
Premier centre hospitalier et universitaire (CHU) d’Europe, l’AP-HP et ses 38 hôpitaux sont organisés en six
groupements hospitalo-universitaires (AP-HP. Centre – Université Paris Cité ; AP-HP. Sorbonne Université ; APHP. Nord – Université Paris Cité ; AP-HP. Université Paris Saclay ; AP-HP. Hôpitaux Universitaires Henri Mondor
et AP-HP. Hôpitaux Universitaires Paris Seine-Saint-Denis) et s’articulent autour de cinq universités franciliennes.
Etroitement liée aux grands organismes de recherche, l’AP-HP compte quatre instituts hospitalo-universitaires
d’envergure mondiale (ICM, ICAN, IMAGINE, FOReSIGHT) et le plus grand entrepôt de données de santé (EDS)
français. Acteur majeur de la recherche appliquée et de l’innovation en santé, l’AP-HP détient un portefeuille de
650 brevets actifs, ses cliniciens chercheurs signent chaque année plus de10000 publications scientifiques et plus
de 4000 projets de recherche sont aujourd’hui en cours de développement, tous promoteurs confondus. L’AP-HP
a obtenu en 2020 le label Institut Carnot, qui récompense la qualité de la recherche partenariale : le Carnot@APHP propose aux acteurs industriels des solutions en recherche appliquée et clinique dans le domaine de la santé.
L’AP-HP a également créé en 2015 la Fondation de l’AP-HP qui agit en lien direct avec les soignants afin de
soutenir l’organisation des soins, le personnel hospitalier et la recherche au sein de l’AP–HP.
http://www.aphp.fr
À propos de l’Inserm
Créé en 1964, l’Inserm est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double
tutelle du ministère de la Santé et du ministère de la Recherche. Dédié à la recherche biologique, médicale et à
la santé humaine, il se positionne sur l’ensemble du parcours allant du laboratoire de recherche au lit du patient.
Sur la scène internationale, il est le partenaire des plus grandes institutions engagées dans les défis et progrès
scientifiques de ces domaines.
www.inserm.fr/
À propos d’Université Paris Cité
Université Paris Cité est une université de recherche intensive pluridisciplinaire au cœur de la capitale, qui se
hisse au meilleur niveau international grâce à sa recherche, à la diversité de ses parcours de formation, à son
soutien à l’innovation, et à sa participation active à la construction de l’espace européen de la recherche et de la
formation. Université Paris Cité est composée de trois Facultés (Santé, Sciences et Sociétés et Humanités), d’un
établissement-composante, l’Institut de physique du globe de Paris et d’un organisme de recherche partenaire,
l’Institut Pasteur. Université Paris Cité compte 63 000 étudiants, 7 500 enseignants- chercheurs et chercheurs,
2700 personnels administratifs et techniques, 21 écoles doctorales et 119 unités de recherche.
www.u-paris.fr
