“Ces résultats renforcent l’importance de la médecine de précision en oncologie.
Lilly s’engage une nouvelle fois à faire avancer la recherche pour les malades
atteints de pathologies graves.“
Marcel Lechanteur – Président Lilly France, Benelux et Affaires Européennes

CBNPC avancé présentant une fusion du gène RET : données issues de LIBRETTO-431

LIBRETTO-431 est un essai de phase 3, randomisé, en ouvert, qui a évalué Retsevmo® chez des
patients atteints d’un CBNPC avancé ou métastatique présentant une fusion du gène RET et naïfs de
traitement. Dans l’étude, les patients ont été randomisés avec un ratio 2:1 pour recevoir Retsevmo®
ou le standard de première intention actuel : une chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou
carboplatine) plus pemetrexed avec ou sans pembrolizumab. LIBRETTO-431 est le premier essai
comparant une thérapie ciblée à une immunothérapie associée à une chimiothérapie, chez des
patients CBNPC. Les co-critères d’évaluation principaux étaient la SSP dans la population en intention
de traiter (ITT) plus pembrolizumab, et la SPP dans la population en ITT ; le second ne pouvait être
testé qu’en cas de positivité de l’analyse sur le premier. Les critères d’évaluation secondaires
comprenaient la SG, le TRO, la durée de la réponse (DOR) et le TRO intracrânien.

“L’étude LIBRETTO-431 confirme en termes de survie sans progression de la
maladie, du taux de réponse et d’activité intracérébrale la supériorité en 1ère ligne
du selpercatinib, inhibiteur spécifique de RET, sur le traitement de référence qu’était
un doublet à base de platine associé ou non au pembrolizumab.

Le selpercatinib constitue ainsi une option thérapeutique pour les patients atteints d’un cancer
bronchique non à petites cellules avancé dépendant d’un réarrangement du gène RET.
Ceci s’inscrit comme une avancée supplémentaire dans le domaine de la médecine personnalisée qui
consiste à modifier l’histoire naturelle de certaines formes de cancer du poumon en traitant de manière
spécifique l’anomalie du gène à l’origine de la maladie. Il est donc très important pour ces patients,
majoritairement non-fumeurs, de bénéficier d’un profilage génomique complet de leur maladie au
diagnostic incluant la recherche d’un réarrangement du gène RET.”
Dr Maurice PEROL – Pneumo-Oncologue spécialiste des tumeurs thoraciques au Centre Léon
Bérard, Lyon.

Au total, 256 patients ont reçu au moins une dose du traitement au cours de l’étude (Retsevmo®, 158;
bras de contrôle, 98). Dans la population en ITT (261 patients), 159 ont été randomisés dans le bras
selpercatinib et 102 dans le bras contrôle. Dans la population ITT-pembrolizumab (212 patients),
129 ont été randomisés dans le bras selpercatinib et 83 dans le bras pembrolizumab plus
chimiothérapie. Les patients randomisés dans le bras contrôle dont la progression de la maladie avait
été confirmée par un comité de revue indépendant en aveugle (BICR), étaient éligibles à un cross-over
optionnel vers selpercatinib.Retsevmo® a plus que doublé la survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie
associée au pembrolizumab (11,2 mois vs 24,8 mois).Dans la population ITT-pembrolizumab, la SSP médiane évaluée par le BICR était de 24,8 mois (IC
95 % : 16,9-non estimable [NE]) dans le bras selpercatinib vs 11,2 mois (IC95 % : 8,8-16,8) dans le
bras contrôle, correspondant à un hazard ratio (HR) de 0,465 (IC95 % : 0,309-0,699 ; p < 0,001).
Le taux de réponse objective (TRO) évalué par le BICR, était de 83,7 % (IC95 % : 76,2 -89,6) dans le
bras selpercatinib, versus 65,1 % (IC95 % : 53,8-75,2) dans le bras contrôle.Des résultats similaires ont été observés dans la population en ITT, que l’évaluation ait été réalisée
par le BICR ou l’investigateur. De même, les résultats étaient similaires quels que soient sous-groupes
préspécifiés. Selpercatinib a ainsi montré une supériorité en termes de SSP avec un HR de 0,482
(IC95 % : 0,331-0,700 ; p < 0,001) dans la population ITT. Les résultats de survie globale (SG) dans
le bras ITT-pembrolizumab sont immatures avec un taux de censure d’environ 80 % (HR 0,961,
IC95 % : 0,503-1,835).

Les évaluations d’imagerie intracrâniennes à l’inclusion étaient disponibles chez 192 patients
(selpercatinib, 120 ; bras contrôle, 72). Le délai avant progression intracrânienne était plus
important avec selpercatinib que dans le bras témoin (HR spécifique : 0,28 ; IC95 % : 0,12 -0,68).
Parmi les 192 patients, 29 présentaient des métastases cérébrales mesurables (17 dans le bras
selpercatinib ; 12 dans le bras contrôle). Chez ces patients, le taux de réponse intracrânienne était de
82,4 % (IC95 % : 56,6-96,2) dans le bras selpercatinib vs 58,3 % (IC95 % : 27,7-84,8) dans le bras
contrôle. Des réponses complètes ont été observées chez 35,3 % des patients sous selpercatinib
contre 16,7 % dans le bras contrôle. La durée médiane de la réponse intracrânienne n’est pas encore
mature.

LIBRETTO-531 est un essai de phase 3, randomisé en ouvert qui a évalué Retsevmo vs cabozantinib
ou vandétanib ; les options de première intention approuvées pour les patients atteints d’un CMT
avancé ou métastatique. Il s’agit du premier essai randomisé comparant l’efficacité et la tolérance
d’un inhibiteur sélectif de RET versus les traitements standards dans cette population.”L’amplitude du bénéfice observée chez les patients traités par selpercatinib (Retsevmo®) confirme
que cette molécule représente une option thérapeutique chez des patients atteints d’un CMT avancé
présentant une mutation du gène RET. Je pense que ces résultats impacteront la prise en charge des
patients atteints de cette pathologie et confirment l’importance des tests moléculaires pour guider nos
décisions thérapeutiques.”
Dr Julien HADOUX – Oncologue médical au centre de lutte contre le cancer Gustave Roussy et
investigateur de l’étude LIBRETTO-531.

Au total, 291 patients atteints d’un CMT évolutif avec mutation de RET et naïfs de traitements pour
une maladie avancée ou métastatique ont été randomisés.
193 patients ont été randomisés avec un ratio 2:1 dans le bras selpercatinib, 98 dans le bras contrôle;
ces derniers ont reçu du cabozantinib (73 patients) ou du vandétanib (25 patients). Le critère
d’évaluation principal de cet essai était la SSP, et les critères d’évaluation secondaires comprenaient
la survie sans échec du traitement (TFFS, critère hiérarchisé), le TRO, la durée de réponse et la SG.
Les patients randomisés dans le bras contrôle dont la progression de la maladie avait été confirmée
par un comité de revue indépendant en aveugle (BICR), étaient éligibles à un cross-over optionnel
vers le bras selpercatinib.

Retsevmo® a permis de diminuer le risque de progression de la maladie ou de décès de 72 % par
rapport au cabozantinib ou au vandétanib.

Après un suivi médian d’environ 12 mois, la SSP médiane évaluée par le BICR dans le bras
selpercatinib n’a pas été atteinte (IC95 %, NE-NE), alors qu’elle était de 16,8 mois (IC95 % : 12,2-
25,1) dans le bras contrôle.
Le HR correspondant était de 0,280 (IC95 % : 0,165-0,475 ; p < 0,0001). La SSP évaluée par
l’investigateur a montré des résultats similaires, avec un HR de 0,187 (IC95 % : 0,109-0,321 ;
p < 0,0001). La SSP évaluée par l’investigateur et le BICR étaient plus longues quel que soient les
sous-groupes préspécifiés.
Le traitement par selpercatinib a permis une amélioration significative de la TFFS avec un HR de
0,254 (IC95 % : 0,153-0,423 ; p < 0,001). Le TRO dans le bras selpercatinib était de 69,4 % (IC95 % :
62,4-75,8) contre 38,8 % (IC à 95 % : 29,1 à 49,2) dans le bras contrôle. Les résultats de survie globale
sont immatures avec un taux de censure supérieur à 90 %.

Le profil de tolérance observé pour Retsevmo® dans les deux études était cohérent avec celui rapporté au cours des autres
études du programme de développement de Retsevmo® (LIBRETTO-001, LIBRETTO-121, LIBRETTO-321).
La notice de Retsevmo contient des mises en garde et des précautions en cas d’hépatotoxicité (signes de dysfonctionnement
hépatique), de pneumopathie interstitielle (PI)/pneumopathie inflammatoire, d’hypertension, d’allongement de l’intervalle
QT, d’événements hémorragiques, d’hypersensibilité, de syndrome de lyse tumorale d’hypothyroïdie, l’administration
concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4, et l’impact sur la fertilité masculine et féminine.

Effets indésirables rapportés de manière très fréquente (? 1/10) (Toxicité tous grades (%))? : hypothyroïdie, perte
d’appétit, céphalée, sensation vertigineuse, allongement du QT à l’électrocardiogramme, hémorragie, hypertension
artérielle, douleur abdominale, diarrhée, nausée , vomissement, constipation, sècheresse buccale, éruption cutanée,
pyrexie, fatigue, œdème, élévation de l’ASAT, élévation de l’ALAT, diminution du nombre de plaquettes, diminution du
nombre de lymphocytes, diminution du magnésium, augmentation de la créatinine. Effets indésirables rapportés de
manière fréquente (? 1/100 à < 1/10) (Toxicité tous grades (%))?: Hypersensibilité, Pneumopathie interstitielle
diffuse/pneumopathie inflammatoire, chylothorax, ascite chyleuse

À propos des cancers dépendant de RET
Les altérations génomiques du récepteur à tyrosine kinase RET comprennent des fusions et des mutations ponctuelles
activatrices pouvant agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales.
Des fusions de RET sont retrouvées dans environ 1 % à 2 % des CBNPC. En France, on estime en 2023 à 52 777 le nombre
de nouveaux de cancer du poumon (33 438 hommes et 19 339 femmes). Il s’agit du troisième cancer le plus fréquent et la
première cause de décès par cancer en France 1
Le CMT représente 1 à 2 % des cancers de la thyroïde. Les mutations RET sont présentes dans 50 % des CMT sporadiques
au stade avancé environ, et plus de 90 % des CMT héréditaires.

Retsevmo®/selpercatinib est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un :
– Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une fusion du gène RET, non précédemment
traités par un inhibiteur de RET ;
– Cancer de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique après
un traitement antérieur par sorafénib et/ou lenvatinib.
Retsevmo® est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et des adolescents à partir de 12 ans
atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET, qui nécessitent un
traitement systémique après un traitement antérieur par cabozantinib et/ou vandétanib.
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves
supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’EMA réévaluera toute nouvelle information sur ce
médicament au moins chaque année et, si nécessaire, les informations seront mises à jour.
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles
informations relatives à la sécurité. Déclarez immédiatement tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament à
votre Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) ou sur www.signalement.social-sante.gouv.fr.
A ce jour, Retsevmo® est disponible dans le cadre d’un programme d’accès précoce pour les patients ayant un cancer
médullaire de la thyroïde avancé présentant une mutation RET et prétraités par vandetanib ou cabozantinb. Les autres
indications ne sont pas prises en charge à ce jour en France.
1 Panorama des cancers_en France – 2023 ; INCa).

À propos de Lilly Oncologie
Présent en oncologie depuis plus de 50 ans, Lilly développe des molécules innovantes qui améliorent la prise en charge et
aident les personnes qui vivent avec un cancer et leurs proches. Ces médicaments s’adressent aux cancers les plus sévères
qu’ils soient fréquents tels que les cancers du poumon, du sein ou plus rares comme le cancer gastrique. Pour en savoir plus
sur l’engagement de Lilly envers les personnes atteintes de cancer, rendez-vous sur le site www.lillyoncologie.fr

À propos de Lilly France
Lilly est implanté en France depuis 1962. Le laboratoire est présent sur l’ensemble de la chaîne du médicament, de la
recherche clinique à la production et aux opérations commerciales. Le site de production de Fegersheim (Bas Rhin) est l’un des plus gros sites Lilly dans le monde, et est spécialisé dans les traitements injectables, en particulier dans le diabète.