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Interview
En dix ans, le réseau F-CRIN a créé 20 réseaux thématiques spécialisés dans la recherche clinique
“Nous soutenons les initiatives qui fédèrent tout le monde”
Interview du Professeur Oliver Rascol, neurologue, fondateur du réseau F-CRIN
Le réseau F-CRIN a été créé il y a dix et vous venez d’annoncer début 2022 la labélisation de 4 autres réseaux sur l’AVC, la dermatite atopique, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et les maladies psychotiques. Quel est l’objectif de ce réseau F-CRIN basé à Toulouse ?
Pr Olivier Rascol : L’objectif de F-CRIN est de contribuer à améliorer l’expertise collective française en recherche clinique, en apportant son soutien aux investigateurs et aux promoteurs des essais cliniques mis en œuvre dans notre pays pour en augmenter le nombre et la qualité, que leurs promoteurs soient académiques ou industriels. Nous avons donc un rôle facilitateur, et notre objectif ultime est à terme de contribuer à accélérer l’innovation en matière de Recherche Médicale.
J’ai été à l’initiative du projet F-CRIN, avec ma collègue le Dr Claire Levy-Marchal en 2011. J’anime en parallèle le réseau F-CRIN dédié à la maladie de Parkinson (NS-Park), l’une des 20 composantes labélisées de l’infrastructure F-CRIN. Le siège de l’infrastructure est hébergé par le CHU de Toulouse, où j’exerce mes activités hospitalo-universitaires de neuro-pharmacologue. F-CRIN est porté par l’Inserm et un consortium réunissant les principaux partenaires de la Recherche Clinique française, incluant des représentants du CNCR (Doyens des Facultés de Médecine, Présidents de CME, Directeurs des hôpitaux), de la CPU (Conférence des présidents d’université), de l’ARIIS (Alliance pour la Recherche et l’Innovation des Industries de Santé), des associations de patients et d’ECRIN (instance européenne de recherche clinique).
Cette infrastructure nationale a été créée sur un modèle original, qui n’existait pas auparavant. Nous sommes partis du constat que les centres d’investigations cliniques (CIC) créés 20 ans plus tôt s’étaient généralement très bien développés individuellement, mais qu’il était difficile pour un seul CIC d’être pleinement visible et compétitif dans le domaine des essais cliniques au niveau international. Aucun de ces centres ne bénéficiait de moyens structurants suffisants pour fédérer son activité avec celle de ses homologues travaillant dans le même domaine. Notre ambition était donc de travailler sur le modèle de réseaux nationaux, pour devenir collectivement plus compétents au niveau académique et scientifique et plus attractifs auprès des industriels.
F-CRIN compte désormais 16 réseaux d’investigation clinique, ciblant des domaines restreints mais importants d’un point de vue médical tels que la maladie de Parkinson, l’Asthme Sévère, la Thrombose, l’Obésité, les maladies Cardio-néphrologiques, la Sclérose en Plaques, les Maladies de la rétine, les Maladies auto-immunes, la Vaccinologie, les maladies Cardio-vasculaires, les Troubles Psychotiques, les Accident Vasculaires Cérébraux, la Dermatite Atopique, les Maladies du Neurone moteur (maladie de Charcot). F-CRIN soutient aussi 3 réseaux d’Expertise (Maladies Rares, Dispositifs Médicaux, Epidémiologie) et une Plateforme transversale, offrant ainsi les services nécessaires à l’accompagnement des essais cliniques dans les thématiques précitées.
Parmi la liste des composantes de F-CRIN, vous aurez remarqué l’absence de thématique couvrant le champ du Cancer. Il s’agit d’un choix délibéré, tenant au fait qu’au moment de la fondation de F-CRIN des financements spécifiques et conséquents étaient déjà fléchés dans ce domaine au niveau national dans le cadre du Plan Cancer.
Qu’apporte la labélisation en termes de financement ?
Le réseau F-CRIN a été créé initialement grâce à un financement du PIA 1 (Programme des Investissements d’Avenir). Cet investissement apporté par l’enveloppe du PIA 1 a permis d’insuffler la dynamique nationale collective recherchée et d’apporter ainsi une meilleure efficacité et une meilleure visibilité de la France au plan international dans les thématiques dans lesquelles nous nous sommes investis.
Pour aider chacune des différentes composantes de F-CRIN à atteindre ses objectifs, le budget de l’infrastructure permet de garantir à chacune d’elles le financement d’un poste de chef de projet dédié et une enveloppe de frais de fonctionnement pendant la durée du mandat.
Au-delà de ces financements individuels, chaque composante de F-CRIN bénéficie pendant la même période du soutien et de l’accompagnement de l’Unité de Coordination de l’Infrastructure. Cette Unité de Coordination, basée au CHU de Toulouse, comprend 12 professionnels de la recherche clinique. Cette équipe anime et accompagne les différents réseaux dans leurs efforts de structuration, et leur permet de mutualiser certaines de leurs activités dans des domaines transversaux comme la démarche qualité, la formation, la communication, les aspects juridiques, etc…
Enfin, après plus de 10 ans d’existence, le label F-CRIN offre à ses composantes une image d’excellence désormais reconnue.
F-CRIN a pour vocation d’améliorer l’expertise française dans le domaine des essais cliniques. Dans quelles pathologies et pourquoi ?
Initialement, le financement de F-CRIN par l’enveloppe du PIA1 était centré sur la conduite d’essais cliniques « traditionnels ». Avec du recul, l’objectif de F-CRIN s’est élargi pour s’intéresser de façon plus globale aux aspects touchant à la recherche clinique orientée vers la « médecine de précision » et la « médecine personnalisée ». Cette évolution conduit nos réseaux à s’appuyer désormais de plus en plus sur des cohortes et des bio-banques leur permettant de mener des essais cliniques plus modernes, dans le but de contribuer à mieux traiter les patients à titre individuel.
Le succès initial des 8 premiers réseaux thématiques et le renforcement partiel des financements initiaux nous ont permis d’élargir à deux reprises les pathologies concernées, et de doubler ainsi le nombre de réseaux thématiques de l’infrastructure. Nous venons ainsi de labeliser en 2021 quatre nouveaux réseaux. Tous les réseaux F-CRIN ont été sélectionnés par un jury international sans a priori sur les thématiques que nous labelliserions. Nous avons retenu les projets qui nous sont apparus les plus aboutis et les plus prometteurs, pour que les moyens que nous leur allouions aient les meilleures chances d’obtenir l’effet « levier » escompté. En fonction des ressources et des besoins de notre pays, nous pourrions aussi envisager à l’avenir un nouveau paradigme, visant à investir dans des domaines pour lesquels la nécessité d’un soutien prioritaire aurait été identifié, comme par exemple les essais cliniques en Médecine Générale.
Vous êtes financés par le PIA1, mais aussi par le ministère de la Santé et l’ANR ? Ces financements accordés sont-ils limités dans le temps ?
Le financement fondateur de F-CRIN, d’un montant d’environ 20 millions d’euros, est assuré depuis le début par le PIA1, par l’intermédiaire de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR). Nous avons été depuis évalués positivement à mi-parcours par le jury du PIA1, ce qui nous a permis de bénéficier de 7 millions d’euros supplémentaires, pour une période allant jusqu’en 2025. Dans l’intervalle, l’INSERM ainsi que le Ministère de la Santé, par l’intermédiaire de la Direction Générale de l’Offre de Soins (DGOS), sont venus compléter l’enveloppe allouée par le PIA1, pour un montant d’environ 750 K€/an chacun. Parallèlement, nous avons incité chacune de nos composantes à développer des stratégies leur permettant de générer des ressources supplémentaires propres, en améliorant la valorisation de leurs activités et leurs prestations, pour contribuer ainsi au modèle économique de l’infrastructure.
L’enjeu aujourd’hui est désormais d’assurer la pérennité du dispositif à long terme, au-delà de 2025. Pour cela, il faudrait que l’infrastructure puisse s’appuyer sur un socle de financement structurant pérenne assuré par l’Etat, en relai des appels d’offres contractuels initiaux. Une infrastructure nationale académique telle que F-CRIN ne saurait fonctionner exclusivement sur un modèle financier de type « privé », même si les partenariats avec les industriels sont nécessaires et amenés à se renforcer. Après bientôt 15 ans de résultats positifs, il nous semblerait logique que des infrastructures telles que F-CRIN, dont l’utilité a été reconnue au travers de plusieurs évaluations indépendantes successives, bénéficient d’un financement et d’une visibilité à long terme. Ceci s’avère indispensable pour se projeter dans l’avenir en termes de stabilisation des équipes et des personnels comme de conduite de projets scientifiques ambitieux et d’essais nationaux et européens à grande échelle.
Vous accordez une importance à la formation ? Prenons le réseau OrphaDev sur les maladies rares, coordonné par le Pr Olivier Blin, qui s’est associé au réseau F-CRIN PedStart en pédiatrie et va organiser des rencontres le 28 février prochain. Il a lancé un DIU essais thérapeutiques et maladies rares.
Oui, dans son cahier des charges, F-CRIN encourage fortement toutes ses composantes à s’impliquer dans les actions de formation. L’initiative des réseaux OrphanDev (maladies rares) et PedStart (pédiatrie) que vous citez en est un bon exemple. L’enjeu fondamental pour l’avenir, ce sont bien sûr les jeunes. Il faut les former aux méthodes modernes et aux fondamentaux de la recherche, comme il convient de former les cliniciens et les investigateurs aux pathologies dont ils ont la charge. Pour vous donner un autre exemple, le réseau NS-Park dont je m’occupe (maladie de Parkinson) ou le réseau INI-CRCT (maladies cardio-rénales) ont développé des formations à la méthodologie des essais cliniques pour les investigateurs intéressés par ces pathologies et intègrent systématiquement les jeunes générations dans leurs groupes de travail. De nombreux autres réseaux de F-CRIN sont aussi impliqués dans la même dynamique. Ces initiatives n’ont pas pour vocation de remplacer les formations déjà existantes, mais de les compléter, de les renforcer, et de les faciliter….
Dans le cadre du Plan innovation santé 2030, les essais cliniques ont-ils une place essentielle ? Le Leem dans une étude de 2021 signale le grand retard de la France en matière d’essais cliniques.
Les essais cliniques demeurent l’un des moyens fondamentaux permettant d’évaluer le bénéfice et le risque apportés par les innovations thérapeutiques, avant de les mettre à la disposition de la population. Il semble donc logique qu’une initiative telle que le Plan Innovation 2030, s’en préoccupe, d’autant que de nombreuses innovations technologiques et méthodologiques voient le jour dans ce domaine. Le constat du retard pris par la France en matière d’essais cliniques et pointé par le LEEM depuis plusieurs années déjà constitue l’une des raisons pour lesquelles F-CRIN a été mis en place. Il existe de nombreux freins inhérents au système français pouvant expliquer ce retard. F-CRIN n’a pas ou peu de prise sur un certain nombre d’entre eux, en particulier au plan administratif et règlementaire. Cependant, à notre échelle et dans les domaines d’activité dans lesquels nous nous sommes investis, nous pensons disposer désormais d’indicateurs comme le nombre d’essais mis en place dans notre pays ou le nombre de patients inclus dans les essais menés en France, suggérant que nos efforts contribuent à combler une partie du retard de la France en la matière.
Sur la base de ces résultats positifs, nous avons l’espoir que des infrastructures comme F-CRIN pourront donc continuer à bénéficier d’un soutien, dans le cadre du Plan Innovation santé 2030 par exemple.
Certains réseaux F-CRIN sont des regroupements de réseaux. En psychiatrie, le réseau qui a été retenu se focalise sur les maladies psychotiques. Il réunit deux réseaux déjà existants dont l’un des cinq réseaux de l’Association FondaMental dédié à la schizophrénie ?
En effet. Nous sommes un pays de taille moyenne. Il est difficile d’imaginer dans ce contexte qu’une dispersion ou une fragmentation des forces constitue un atout au regard de la compétition internationale. Notre stratégie est donc de soutenir des projets fédérant l’ensemble de la communauté des investigateurs français dans un domaine ciblé, en évitant les redondances et les concurrences improductives. La communauté psychiatrique française a considéré en 2021 que la dynamique de F-CRIN était suffisamment motivante pour qu’elle se structure et se retrouve autour d’un projet commun, la réunissant sur la thématique des maladies psychotiques. C’est une excellente initiative. La Fondation FondaMental est associée à cette dynamique.
Ce qui est difficile quand on découvre une molécule, par exemple, c’est de trouver le nombre de patients suffisants pour mener une étude clinique ?
La capacité d’enrôler un nombre suffisant de patients dans un essai clinique, et lui permettre d’atteindre ainsi la puissance nécessaire pour répondre à son objectif, fait partie des difficultés (parmi d’autres) que l’on rencontre souvent lorsque l’on conduit un essai clinique.
Il est important d’éduquer les personnes susceptibles de participer à ces essais, de les aider à mieux en comprendre les méthodes et les enjeux pour qu’ils y adhèrent, à titre individuel comme collectif. Ceci s’avère particulièrement vrai en période de COVID, révélatrice des inquiétudes et des incompréhensions d’une partie de la population vis à vis de la Recherche Clinique. Pour cela, FCRIN participe à des formations dont l’objectif est de mieux expliquer la Recherche Clinique aux patients de notre pays.
Nous faisons tous par ailleurs le constat que même les plus gros centres d’investigation des plus gros centres hospitaliers français ne sont pas en mesure de recruter individuellement un nombre suffisant de sujets nécessaires pour évaluer correctement les nombreuses innovations médicales en cours. Au travers de ses réseaux thématiques, F-CRIN s’est employé à mettre en place des stratégies et des procédures communes partagées entre les centres pour améliorer la participation des patients dans les essais cliniques. Beaucoup reste à faire, mais nous sommes convaincus que ces initiatives sont utiles pour accélérer cette étape de la recherche et rendre notre pays plus attractif vis-à-vis de nos partenaires industriels, qu’ils soient nationaux ou internationaux.
C’est un avantage pour les patients de développer les essais cliniques en France ? Vous pourrez aussi avoir un accès plus précoce aux médicaments en France ?
L’accès à l’innovation constitue indiscutablement un avantage majeur, tant d’un point de vue médical que technologique, industriel et économique. Un certain nombre d’innovation médicales sont issues de recherches menées en France, mais un nombre plus important encore est initié par des partenaires étrangers. Il est essentiel que les patients français puissent accéder aux essais internationaux, lorsque ceux-ci ont été validés par les instances éthiques et règlementaires de notre pays.
Le développement d’un nouveau médicament s’avère long. Il prend en général 10 à 15 ans en moyenne. En dépit des progrès considérables acquis ces dernières années, l’état des connaissances actuelles de la Médecine laisse encore de nombreux patients confrontés à des solutions thérapeutiques imparfaites, voire inexistantes. C’est donc une opportunité indiscutable pour eux que de pouvoir participer à des essais cliniques leur donnant accès à des options thérapeutiques nouvelles dans le cadre de ces programmes de développements. La concurrence entre les pays est rude. Ici encore nous sommes confrontés à la nécessité de préserver l’attractivité du nôtre pour que l’on y conduise de telles études. Nous pensons que la dynamique des réseaux F-CRIN constitue un atout dans ce domaine.
Il est important par ailleurs que les médecins français puissent se familiariser le plus tôt possible avec les innovations qui feront la Médecine de demain. Ils doivent donc pouvoir participer eux aussi à ces essais.
L’un des objectifs du réseau OrphanDev est le développement de l’IA au service des maladies rares. L’IA représente-t-il un enjeu majeur pour l’infrastructure F-Crin ?
Il existe d’énormes enjeux dans le domaine de l’IA, en Médecine comme dans beaucoup d’autres domaines, pour les maladies rares (dont s’occupe le réseau OrphanDev que vous mentionnez) comme pour celles qui sont plus fréquentes et qui intéressent d’autres réseaux de F-CRIN. Nous n’en sommes encore qu’aux prémices. Cet aspect fondamental pour l’avenir fait partie des objectifs affichés de F-CRIN. Nous encourageons dans ce sens les coordonnateurs de tous nos réseaux à définir leur stratégie scientifique et opérationnelle dans le domaine des données de masse et de l’IA. Cet élément était explicitement intégré dans le cahier des charges ayant conduit à la labellisation des nouveaux réseaux F-CRIN.
A titre d’exemple, le réseau dont je m’occupe, qui s’intéresse à la maladie de Parkinson, a pu initier ce type d’approches grâce aux incitations et au soutien de F-CRIN, en mettant en place de larges cohortes de malades, en constituant des banques de données biologiques et d’imagerie, en se formant à l’accès et à l’analyse de bases de données déjà existantes comme celles de l’Assurance Maladie, en établissant de nouvelles collaborations avec des équipes de statisticiens et d’informaticiens compétents dans le domaine du « machine learning » et l’IA.
La protection de la confidentialité des données, comme leur partage au plan national et international, restent encore confrontés à des difficultés opérationnelles indiscutables. C’est une nouvelle façon de faire de la recherche clinique. Nous devons nous emparer de ces nouvelles technologies et intégrer ces nouvelles approches avec lesquelles nombre de cliniciens restent encore peu familiers. Tous les membres de FCRIN en sont pleinement conscients et nous les aidons du mieux que nous le pouvons à anticiper ce virage indispensable de la recherche clinique moderne.
Dans le domaine de la maladie de Parkinson, dont vous êtes spécialiste, quels avantages avez-vous pu retenir de ce réseau spécialisé F-CRIN que vous dirigez ?
Au-delà de ce que je viens d’évoquer à propos des nouvelles méthodes de recherche dans le domaine de l’IA, la dynamique insufflée par FCRIN a indiscutablement eu l’effet « levier » escompté pour le réseau NS-Park, en permettant à la communauté des 26 Centres Expert Parkinson français de travailler ensemble de façon beaucoup plus originale et performante. Ils se sont ainsi fixé des objectifs communs et ont développé une stratégie collective qui était totalement inexistante auparavant. Ceci a eu pour conséquence de démultiplier nos initiatives en moins de 10 ans, de promouvoir les jeunes, de créer des groupes de travail dans de nouveaux domaines comme les dispositifs médicaux, l’imagerie ou le microbiote par exemple, de recruter du personnel dédié et professionnalisé centralisant des procédures homogènes partagées entre les différents centres, de lancer des essais thérapeutiques plus ambitieux permettant de tester des thérapies plus innovantes en matière de neuro-protection par exemple, d’augmenter le nombre et la qualité de ces essais et de renforcer le nombre des sujets y ayant participé. Nous avons aussi obtenu grâce à cette dynamique, des financements auxquels nous n’avions que peu accès auparavant, en provenance par exemple de la communauté européenne (programmes FP7, H2020, IMI), et noué de nouveaux partenariats internationaux industriels et académiques. Grâce à F-CRIN, nous avons augmenté le nombre et la qualité de nos publications scientifiques, mis en place un démarche qualité harmonisant nos procédures et accéder à des instruments nous permettant de suivre nos indicateurs, d’améliorer notre communication… Cette intelligence et cette expertise collective nouvelles, directement issues de l’« esprit » F-CRIN, se sont donc avérées extrêmement profitables, et ont renforcé la position de notre communauté au sein de la dynamique internationale de la recherche clinique sur cette maladie.
En dehors des essais cliniques sur des cibles afin de trouver des traitements innovants pour les maladies, pouvez-vous mener des études préventives en matière de santé publique à partir de résultats d’études scientifiques mettant en évidence telle ou telle hypothèse ?
La prévention constitue un élément essentiel de toute stratégie médicale et thérapeutique. Les recherches pré-cliniques et les études épidémiologiques permettent par exemple d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques permettant de développer des interventions originales dans une approche « préventive ». Il convient ensuite de tester ces interventions, qu’elles soient pharmacologiques ou autres, au travers d’essais cliniques dans le but d’en confirmer l’intérêt dans la population. Bien entendu, tous les investigateurs des réseaux de F-CRIN sont très attentifs à ces aspects. A titre d’exemple, des données épidémiologiques suggèrent l’existence de liens encore mal compris entre des maladies métaboliques comme le diabète et l’aggravation dans le temps de la maladie de Parkinson. A partir de cette observation, ainsi que de résultats expérimentaux complémentaires obtenus dans des modèles animaux, le réseau NS-Park/F-CRIN conduit actuellement un large essai clinique financé par le Ministère de la Santé, avec le soutien d’un grand laboratoire pharmaceutique français et d’une Fondation britannique, pour tester l’hypothèse que l’utilisation d’un médicament anti-diabétique chez les parkinsoniens permet de prévenir la progression de cette maladie.
Vous avez accompagné plus de 600 projets d’envergure internationale depuis le début, et totalisez 1000 publications.
C’est exact. Il faut souligner que F-CRIN, en tant que tel, n’est pas le « promoteur » au sens règlementaire et juridique de ces projets. Il en est partenaire, et apporte l’expertise et la compétence de ses réseaux thématiques au « tandem » investigateur-promoteur intéressés par le domaine, de façon à les aider à mieux concevoir puis à mieux conduire leurs projets de recherche dans ces thématiques.
Le nombre de projets et de publications que vous évoquez témoigne de l’activité développée par F-CRIN, et on peut le juger considérable au regard de la jeunesse et des moyens limités dont l’infrastructure a bénéficié jusqu’ici. Ils restent cependant limités par rapport à la masse totale des essais cliniques menés en France durant la même période, ce qui donne un aperçu du potentiel que nous pourrions développer si l’on nous en donne les moyens !
Nous organisons le 14 avril 2022 à Paris une journée Nationale des réseaux F-CRIN pour fêter nos dix ans d’existence et échanger avec tous les acteurs publics comme privés qui sont intéressés par la Recherche Clinique dans notre pays.
Propos recueillis par Thérèse Bouveret
Note : La nouvelle règlementation de l’UE sur les essais cliniques (CTIS) est entrée en application ce lundi 31 janvier 2022. Cette règlementation constitue un réel défi de conformité pour les promoteurs d’essais cliniques.
