Interview de Franck Zal, président de la société Hemarina.
Hemarina a annoncé le 9 septembre la publication d’un article dans Scientific Reports démontrant les propriétés anti-inflammatoires et antibactériennes de M101 pour letraitement de la parodontite. Cette étude valide les qualités de la plateforme technologique d’Hemarina, basée sur la molécule M101, « transporteur d’oxygène », issue de l’hémoglobine du ver marin arénicole. Le domaine dentaire ouvre l’une des 14 applications identifiées de cette molécule produite aux normes GMP.
Il y a un an, une annonce disant que les bactéries buccales pouvaient être une des causes possibles de la maladie d’Alzheimer a été très médiatisée. Est-ce pour cette raison que vous avez mené cette étude dans le domaine dentaire ?
Notre plateforme existe depuis 14 ans. On développe des produits dans le domaine de la cicatrisation, un pansement qui s’appelle HEMHealing®, dans lequel on a montré deux effets, une accélération de la cicatrisation et surtout un rôle antimicrobien sur des bactéries anaérobies. J’avais longtemps pensé que cette molécule M101 pouvait intervenir dans le domaine dentaire, car elle est capable de délivrer de l’oxygène. Le recrutement d’un chef de projet, le Dr. Elisabeth Leize, docteur en chirurgie dentaire, a permis d’accélérer ces développements.
Nous avons testé l’utilisation de cette molécule dans des maladies parondontales liées à des bactéries anaérobies nommées Porphyromonas gingivalis qui sont très difficilement éliminées par les traitements actuels et qui sont l’une des causes majeures de ces maladies parondontales.
Il y a un an, on a trouvé ces Porphyromonas dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer ; et on a également localisé ces mêmes bactéries au niveau de tumeurs cancéreuses colorectales. Ces observations laissent à penser que ces bactéries pourraient être les facteurs déclenchant de ces pathologies et que la sphère buccale pourrait être la zone de pénétration de ces pathogènes via la voie sanguine.
Et ce constat n’est pas anodin : 750 millions de personnes souffrent de parodontites dans le monde avec pour conséquence la chute de l’organe dentaire et ces bactéries seraient également responsables des péri-implantites et par conséquent la perte des implants dentaires. Au-delà de 45 ans, 50% de la population rencontre des problèmes liés à ces maladies parondontales.
On a en effet testé l’effet de cette molécule M101 en collaboration avec l’équipe du Professeur Olivier Huck, responsable du département de parodontologie de l’UFR d’Odontologie de Strasbourg.
On a montré deux choses : que l’application de M101 permettait de détruire cette bactérie Porphyromonas gingivalis (PG) qui est sensible à l’apport d’oxygène délivré par cette molécule et de plus, qu’il y avait un effet anti-inflammatoire de cette molécule, que nous avions déjà identifié dans d’autres études. La molécule a des effets antioxydants intrinsèques liés à une enzyme anti-oxydante de type SOD (Super Oxyde Dismutase) qui va lutter contre les radicaux libres.
C’est la publication scientifique dans Nature Scientific Reports qui met en évidence de façon très poussée l’identification du mécanisme d’action et décrit ces résultats. Ces travaux scientifiques ont été entrepris avec l’Inserm UMR1260 « nanomédecine régénérative », dirigée par le Dr Nadia Benkirane-Jessel.
La molécule M101 est de l’ordre du nanomètre ?
Oui, ce sont deux hexagones superposés. Quand on voit ces hexagones de face ils font de 25 nm de côté à côté et quand on tourne cette molécule de 90°, ce sont 2 hexagones superposés, d’une hauteur de 15 nm. C’est vraiment une nanoparticule.
Ce laboratoire de l’unité Inserm de Strasbourg est équipé d’outils très puissants ?
Ce laboratoire a des collections de pathogènes buccaux et est capable de mettre en culture ces Porphyromonas. C’est un des laboratoires de référence sur les maladies parondontales, ils ont des modèles cellulaires, des modèles animaux et des outils permettant de voir l’effet de différents composants sur ces pathologies. Ils ont participé il y a un an à l’identification de la bactérie PG et ont établi le lien entre les maladies parodontales et potentiellement la maladie d’Alzheimer.
Cela a été très médiatisé et certains médecins ont émis des réserves.
Sauf que des PG au niveau cérébral, cela pose question.
Ce sont des essais in vitro, in vivo et précliniques, avec des animaux de laboratoires, principalement des rongeurs. Il y a maintenant d’autres études en cours sur des plus gros animaux qui sont utilisés pour les maladies parodontales. Cela fera l’objet de prochaines publications, mais cette molécule ouvre un nouveau chemin dans le traitement de ces pathologies extrêmement fréquentes laissant les cliniciens pour la plupart du temps sans outils thérapeutiques. Cette molécule est une nouvelle fois disruptive mais simple d’utilisation dans un nouveau domaine thérapeutique.
Si ça se confirme c’est un énorme marché qui s’ouvre ?
On apportera surtout aux praticiens un nouvel outil thérapeutique. Aujourd’hui, il n’y a pas de traitement de fond. Les dentistes nettoient mécaniquement ces poches parodontales ou parfois demandent à leurs patients de se rincer la bouche avec des solutions contenant du peroxyde d’hydrogène, on détruit les bactéries mais aussi toute la flore buccale. Quand vous êtes sur le fauteuil chez un dentiste, il a des sondes pour gratter, pour voir la profondeur de la poche parodontale. Au fond il y a souvent des bactéries anaérobies, il va gratter, nettoyer, mais il n’y a pas de traitement ciblé pour ces maladies. De plus les bactéries anaérobies sont très difficiles à traiter par des antibiothérapies, il y a beaucoup de résistances.
Vous poursuivez en parallèle avec les autres études ?
Nous avons mis en place cette collaboration avec cette équipe de grands professionnels pour aller jusqu’au bout et voir si, à la fin de tous ces travaux, un produit peut naître. Si c’est le cas et je le crois fortement, un essai clinique se mettra en place.
Tortillon arénicole. L’hémoglobine extracellulaire de ver marin est 250 fois plus petite qu’un globule rouge mais peut délivrer 40 fois plus d’oxygène qu’une hémoglobine humaine (156 molécules d’oxygène contre 4).
C’est avec la même molécule que vous avez déjà réalisé plus de 100 greffes ?
Cette molécule est utilisée dans un autre produit HEMO2life®, sur lequel nous avons réalisé un premier essai clinique OxyOp (OxyOp 1) qui a été positif et publié par le Pr. Yannick Le Meur (CHU de Brest), investigateur principal de cette étude, dans American Journal of Transplantation en 2020. Nous avons montré tout d’abord la sécurité de ce produit dans l’utilisation de cette molécule en transplantation rénale et montré également que les greffons préservés par ce produit avaient une reprise de fonction nettement meilleure que dans les solutions classiques. En clair, les reins préservés après leur prélèvement chez les donneurs avec HEMO2life® repartaient trois fois plus vite que le rein controlatéral provenant du même donneur mais préservé d’une façon classique, c’est à dire avec des solutions de préservation habituellement utilisées en clinique qui ne contiennent pas de molécule capable de délivrer de l’oxygène comme M101. C’est un problème de santé publique majeur. Avant le confinement en 2019, il y avait plus de 26 116 personnes sur liste d’attente, 719 patients n’ont pas survécu à cette attente et 17 477 patients sont toujours dans l’attente d’une greffe, sachant qu’ un greffon sur deux n’est pas de bonne qualité. Il y a des patients qui en sont à leur 6è greffe rénale !
Le but c’est d’apporter au chirurgien des greffons en excellent état physiologique.
Les résultats sont étonnants. On a quasiment les mêmes résultats qu’avec le greffon du donneur vivant. D’autant qu’on accepte de plus en plus des greffons de donneurs à critères élargis, de donneurs plus âgés, qui sont sensibles à l’hypoxie, l’hypothermie et l’ischémie. Et là on a des greffons qui, même dans ces conditions repartent comme s’ils n’avaient jamais vu la déconnexion avec le donneur.
Même molécule, M101, molécule extracellulaire, de vers Arenicolamarina, au cœur d’un nouvel essai clinique.
L’étude OxyOp1 concernait 60 patients dans 6 centres. OxyOp2 est en cours, l’essai a redémarré le 2 juillet. Il y a aujourd’hui 98 patients sur 460 patients qui ont été inclus. C’est un essai multi centrique randomisé qui comporte 11 centres de première ligne et 21 centres de seconde ligne, y compris le CHU de La Réunion. L’essai se déroule bien avec un réel engouement pour ce produit de la part des cliniciens. En fait, sa mise en œuvre est extrêmement simple et l’étape de conservation en condition statique et hypothermique des greffons n’a pas évolué depuis plus de vingt ans.
Le Comité scientifique indépendant qui devait regarder l’essai après 50 patients inclus, a donné son GO sans changement du protocole pour poursuivre cet essai.
Voulez-vous ajouter quelque chose sur cette étude ?
L’essai a été provisoirement suspendu lors de la première vague de confinement parce que tous les essais avaient était arrêtés en France. C’est reparti très vite, il y a un fort engouement pour cette technologie de la part des chirurgiens transplanteurs. Dans la greffe il n’y a pas eu d’innovations depuis 20 ans à part les immunosuppresseurs qui ont permis le succès de la greffe. Tout le monde se fichait des techniques de préservation des greffons. Il fallait juste une solution que l’on pouvait refroidir pour diminuer les besoins métaboliques des greffons entre un point A et un point B, mais on ne se doutait pas que cette étape était cruciale et qu’un organe serait rejeté même avec le meilleur immunosuppresseur. Les solutions de préservation d’organes c’est comme les fondations d’un bâtiment, si les fondations sont solides, le bâtiment va rester des siècles et si les fondations sont instables, le bâtiment se fissurera puis s’écroulera. C’est vraiment l’étape fondamentale qui fait le succès d’une greffe. Ce phénomène est appelé : ischémie-reperfusion.
Vous avez fait une tentative d’essai pour utiliser votre molécule pour lutter contre la COVID-19 ?
Très tôt, en mars nous avons été contactés par des réanimateurs, notamment de l’AP-HP, qui souhaitaient utiliser le produit comme respirateur moléculaire car ils voyaient arriver cette première vague comme un tsunami. Les hôpitaux intubaient massivement les patients. Ces pratiques invasives s’avéraient délétères pour un certain nombre de patients trop fragiles, ils m’ont alors demandé de pouvoir utiliser cette molécule dans ces cas qualifiés de Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë. Une lettre anonyme envoyée à l’ANSM a provoqué la suspension de cet essai qui n’avait pas encore commencé. Quelques jours après avoir prouvé à l’ANSM que ces allégations étaient fausses, la suspension a été levée, mais l’APHP a souhaité se retirer de la promotion de cet essai pour des raisons qui m’échappent encore aujourd’hui. Je tiens à rappeler que lors de la suspension de cet essai nous étions à près de 14 000 décès liés à la COVID-19 et qu’aujourd’hui nous avons dépassé la barre des 48 000 décès en France (48 518 au 22 Novembre 2020). Ce ne sont pas seulement des chiffres, ce sont des hommes et des femmes, des membres de votre famille, des citoyens français, des personnes … Cette lettre anonyme est un crime car si cet essai avait permis de ne sauver qu’un seul patient… Nous sommes en train de discuter avec d’autres centres qui s’intéressent de près à notre technologie. Nous ne souhaitons plus communiquer sur ces possibilités. En effet, nous pensions au démarrage de cette première vague que les symptômes de la COVID-19 étaient uniquement respiratoires alors que l’on sait aujourd’hui que c’est également une pathologie circulatoire et que les problèmes de thrombose provoqués par le SARS-CoV-2 sont liés également à une atteinte de la paroi des vaisseaux qui empêche la circulation des globules rouges donc de l’oxygénation tissulaire. Le M101 répond en tout point au cahier des charges pour aller oxygéner les organes de ces patients qui souffrent de la COVID-19.
Votre plateforme technologique peut s’appliquer à de multiples applications, on le voit dans le dentaire, dans les greffes, ça ouvre des pistes dans la COVID-19 …
La vie est basée sur l’oxygène, et tout processus qui dérégule une oxygénation est source de pathologie. En effet l’énergie de nos cellules provient de l’ATP qui est lui-même la résultante de mécanismes cellulaires liés au métabolisme aérobie. L’oxygène c’est un peu le carburant que vous mettez dans votre véhicule, sans carburant c’est la panne assurée, sans oxygène c’est la mort assurée. Mais attention, l’oxygène est un composé qui peut être toxique et qui doit être délivré aux cellules d’une façon physiologique et c’est ce que fait la molécule M101, ce n’est pas de la magie, ce n’est pas un miracle mais seulement un processus physiologique que nous avons compris, que nous maîtrisons et que nous appliquons à des pathologies qui provoquent des problèmes d’ischémie et/ou d’anémie.
Dans les pathologies ischémiques, l’oxygénation cellulaire est bloquée principalement par des problèmes de thrombose, de vasoconstriction… Dans ces cas particuliers, l’injection de globules rouges ne résoudra pas le problème, car ils n’arriveront pas à franchir ce barrage et donc les cellules et/ou les organes en aval ne seront plus oxygénés, peu à peu l’organisme sera en hypoxie.
Dans les pathologies de type anémique, il y a un manque de globule rouge, donc de transporteur d’oxygène et la résultante est la même que dans le premier cas : l’organisme va souffrir d’hypoxie .
Cette molécule M101 répond à ces deux maux de la médecine que sont l’ischémie et l’anémie. Elle peut passer dans des zones à circulation réduite en raison d’une taille réduite (nm vs um) même à faible dose, car elle est capable de lier 40 fois plus d’oxygène que l’hémoglobine humaine (156 oxygène vs 4) et répond à énormément de pathologies humaines.
Votre entreprise Hemarina existe depuis 14 ans, elle a son siège à Morlaix ?
Oui, nos locaux sont à Morlaix mais depuis nous avons acheté aussi une ferme aquacole à Noirmoutier. Nous avons choisi très tôt une intégration verticale de notre outil de production afin de contrôler notre développement industriel.
Vous devez avoir une production importante pour répondre à toutes ces applications ?
On est capable de produire des tonnes de vers. Chaque ver est très riche en M101. Tout simplement parce que le ver arrête de respirer à marée basse, il vit pendant 6 h avec le stock d’oxygène qu’il a fixé sur son hémoglobine (molécule M101). Le système circulatoire de ce ver marin est très riche en pigment respiratoire car c’est cette protéine lui permet d’attendre la prochaine marée haute. HEMO2life® est typiquement une application bio inspirée, en effet la biologique de l’arénicole est très proche de la greffe. A marée basse, le ver arrête de respirer car il n’a pas accès à l’oxygène de l’air. Cette situation est comparable au greffon que l’on déconnecte du donneur qui n’a plus accès à l’oxygène. Si on ne fournit pas de l’oxygène physiologique à ce greffon il va très vite mourir (4h00 pour un cœur, 12h00 pour un rein). Lorsque je mets M101 dans ce greffon, je lui permets d’attendre la transplantation et l’oxygénation de celui ci par le receveur. En fait, l’ischémie-reperfusion c’est l’équivalent du cycle marée basse – marée haute pour ce ver. Ce ver vieux de 450 millions d’années a trouvé la solution à ce problème de normoxie/d’hypoxie au cours de son évolution. Aujourd’hui nous mettons donc en œuvre ces 450 millions d’années de Recherche et Développement rencontré sur une plage.
Au départ, vous avez eu un contrat avec l’armée américaine ?
Au démarrage, nous avons travaillé avec US Navy qui est venue nous chercher pour des problèmes de Trauma Brain Injury (TBI) : ils cherchaient une molécule capable d’oxygéner le cerveau pendant une heure et nous avons tenu 2 heures et demie dans ce modèle Trauma. Ils ont publié leurs résultats dans Journal of Neurotrauma en 2017 (Moon-Massa et al., 2017, 34, 2812-2822).
Vous êtes connu au niveau national et international. En Bretagne, vous êtes une figure majeure de la région, à ce titre vous avez pris la présidence de Biotech Santé Bretagne, il y a moins de 6 mois.
Oui, c’est récent, mais il y a quelques années que nous travaillons sur ce dossier avec une association d’entrepreneur que nous avions créée « Bretagne Biosciences ». Le but était d’avoir une visibilité de la santé et de la biotech en Bretagne. J’ai participé avec d’autres acteurs du territoire breton à la fusion de deux associations : ID2Santé et CBB Capbiotek. Je m’y suis beaucoup investi et j’ai le grand honneur de présider le Conseil d’Administration de cette nouvelle entité. Le but était d’avoir une meilleure visibilité au niveau national et international sur ce secteur en Bretagne. On a d’ailleurs vu une mobilisation des acteurs bretons pour apporter leur contribution dans la lutte contre la pandémie COVID-19.
Il y a un nombre très important de biotechs dans le domaine de la santé en Bretagne ?
C’est le cas, la Bretagne est dans les premières régions de France sur ce secteur. De nombreuses sociétés travaillent dans ces domaines en santé, e-santé, nutrition-santé, biotechnologies. Dans cette période de COVID-19, beaucoup d’entreprises se sont complètement focalisées pour répondre à la demande de l’Etat et de Santé Publique. Il y a eu une mobilisation très importante des acteurs de la Bretagne pour répondre à cette pandémie, par la fabrication de gels, de masques, des tests. NG Biotech a réalisé les premiers tests de détection de la COVID, Sycomore, une entreprise de l’aéronautique dans le domaine de la peinture pour les avions a complètement transformé son activité pour produire du gel hydroalcoolique dans ses cuves, la société Yves Rocher a fabriqué énormément de gel pour en donner dans les hôpitaux. De nombreux acteurs se sont focalisés sur la fabrication de masques … C’est une mobilisation de chaque jour, de chaque instant pour répondre à cette pandémie.
M101 est la molécule principale de votre pipeline, explorez-vous d’autres type de molécules marines ?
Nous avons identifié plus de 14 applications thérapeutiques liée à cette molécule qui sont possibles à partir de notre plateforme. Nous restons concentrés sur M101, puisque nous avons un process pharmaceutique qui permet d’extraire cette molécule aux conditions GMP et de développer autour de cette plateforme technologique de nombreuses applications. Cet outil a été très complexe à développer en raison de l’origine de la matière première. Nous allons maintenant nous servir de cette plateforme industrielle qui nous permet d’obtenir ces molécules qui ont montré à la fois leur sécurité et leur efficacité.
Si des études cliniques aboutissent à des résultats probants dans les maladies parodontales, cela va révolutionner le traitement de nombreuses maladies.
