La drépanocytose et la bêta-thalassémie sont deux maladies génétiques affectant l’hémoglobine et regroupées, par conséquent, dans la catégorie des bêta-hémoglobinopathies. Une équipe de scientifiques de l’Inserm, d’Université Paris Cité et de l’AP-HP au sein de l’Institut Imagine, a montré l’efficacité d’une approche de thérapie génique contre ces deux maladies. Le principe est de réactiver chez les patients la production d’une protéine – la globine fœtale – qui cesse normalement d’être exprimée après la naissance. Dans une étude publiée dans la revue Nature Communications, l’équipe de recherche décrit ainsi une approche prometteuse pour de futures applications thérapeutiques.

La drépanocytose et la bêta-thalassémie sont des maladies génétiques appelées bêta-hémoglobinopathies. Elles sont en effet causées par des mutations sur le chromosome 11 du gène à l’origine de la production de la globine bêta, une protéine constitutive de l’hémoglobine, le principal composant des globules rouges.

Dans la drépanocytose, la structure de la globine bêta est altérée, ce qui affecte l’intégrité des globules rouges et entraîne des anémies, des obstructions locales très douloureuses de la circulation sanguine (ou crises vaso-occlusives) et une altération progressive des organes. Dans la bêta-thalassémie, la production de globine bêta est drastiquement réduite, causant un déficit en hémoglobine et entraînant des anémies sévères.

Dans les années 1970, des chercheurs ont observé que de rares individus porteurs des mutations spécifiques à chacune de ces pathologies ne développaient pas la maladie. Leur point commun ? Tous étaient porteurs de mutations compensatrices sur un autre gène du chromosome 11, ayant pour effet de stimuler la production de globine fœtale (ou globine gamma). Cette protéine qui cesse normalement d’être produite à la fin de la vie fœtale est capable de se substituer avantageusement à la globine bêta adulte défectueuse pour former une hémoglobine saine, assurant ainsi la production de globules rouges parfaitement fonctionnels en quantité suffisante.

Une équipe de recherche dirigée par Annarita Miccio, chercheuse Inserm au sein de l’Institut Imagine (Inserm/Université Paris Cité/AP-HP) a réalisé une série d’expérimentations in vitro pour déterminer la stratégie la plus efficace pour stimuler la production de globine fœtale, en reproduisant ces mutations bénéfiques par thérapie génique à des fins thérapeutiques. L’approche la plus efficace consistait à insérer une mutation génétique générant, dans les globules rouges, un mécanisme moléculaire ayant le double avantage de stimuler la production de globine fœtale et de bloquer le mécanisme inhibant naturellement la production de cette dernière.

Par ailleurs, les chercheurs ont montré chez l’animal que cette stratégie est efficace sur le long terme, ce qui constitue un résultat très important dans le cadre d’une application thérapeutique.

« De nombreuses étapes sont encore nécessaires avant que cette nouvelle approche de thérapie génique soit applicable en clinique, précise Panagiotis Antoniou, premier auteur de l’étude, nous devons par exemple optimiser le protocole pour modifier génétiquement davantage de globules rouges, car seuls 60 % le sont avec le protocole actuel. Pour autant, nos travaux ouvrent la voie au développement clinique d’un traitement innovant et sûr pour les patients atteints de bêta-hémoglobinopathies, dans l’objectif d’améliorer leur qualité de vie », conclut le chercheur.

La drépanocytose, qui touche 5 millions de personnes dans le monde, est la première maladie génétique au monde et la plus fréquente en France. Chaque année, ce sont environ 100 000 enfants dans le monde qui naissent avec une forme grave de bêta-thalassémie. Pour continuer à soutenir les avancées de la recherche dans la lutte contre les maladies rares, l’édition 2022 du Téléthon se tiendra les vendredi 2 et samedi 3 décembre prochains, durant 30 heures d’antenne sur France Télévisions.

Sources

Base-editing-mediated dissection of a ?-globin cis-regulatory element for the therapeutic reactivation of fetal hemoglobin expression

Panagiotis Antoniou¹, Giulia Hardouin^1,2,3, Pierre Martinucci¹, Giacomo Frati¹, Tristan Felix¹, Anne Chalumeau¹, Letizia Fontana¹, Jeanne Martin¹, Cecile Masson⁴, Megane Brusson¹, Giulia Maule⁵, Marion Rosello⁶, Carine Giovannangeli⁷, Vincent Abramowski⁸, Jean-Pierre de Villartay⁸, Jean-Paul Concordet⁷, Filippo Del Bene⁶, Wassim El Nemer^9,10, Mario Amendola^11,12, Marina Cavazzana^3,13,14, Anna Cereseto⁵, Oriana Romano¹⁵ & Annarita Miccio¹

1 Université Paris Cité, Imagine Institute, Laboratory of chromatin and gene regulation during development, Inserm UMR1163, 75015 Paris, France.

2 Université Paris Cité, Imagine Institute, Laboratory of Human Lymphohematopoiesis, Inserm UMR 1163, 75015 Paris, France.

3 Biotherapy Department and Clinical Investigation Center, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Inserm, 75015 Paris, France.

4 Bioinformatics Platform, Imagine Institute, 75015 Paris, France.

5 CIBIO, University of Trento, 38100 Trento, Italy.

6 Sorbonne Université, Inserm, CNRS, Institut de la Vision, 75015 Paris, France.

7 Inserm U1154, CNRS UMR7196, Museum National d’Histoire Naturelle, Paris, France.

8 Université Paris Cité, Imagine Institute, Laboratory of genome dynamics in the immune system, Inserm UMR 1163, 75015 Paris, France.

9 Établissement Français du Sang, UMR 7268, 13005 Marseille, France.

10 Laboratoire d’Excellence GR-Ex, 75015 Paris, France.

11 Genethon, 91000 Evry, France.

12 Université Paris-Saclay, Univ Evry, Inserm, Genethon, Integrare research unit UMR_S951, 91000 Evry, France.

13 Université Paris Cité, 75015 Paris, France.

14 Imagine Institute, 75015 Paris, France.

15 Department of Life Sciences, University of Modena and Reggio Emilia, 41125 Modena, Italy.

Nature Communications : https://doi.org/10.1038/s41467-022-34493-1